第3章藥效學(xué)

1、第三章 藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics）,目的要求：,掌握：藥物作用概念；藥物作用的基本規(guī)律。了解：藥物效應(yīng)及其選擇性作用。,內(nèi) 容 提 要,1. 藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、不良反應(yīng)等。 2. 藥物的量效關(guān)系：量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效價強度、治療指數(shù)。 3. 藥物與受體：受體的概念和特性、激動藥、拮抗藥、受體類型及

2、調(diào)節(jié)。,第一節(jié) 藥物的基本作用,一、藥物的作用和效應(yīng)藥物作用（drug action）：指藥物對機體組織細胞的初始反應(yīng)。（動因） 　 藥理效應(yīng) （pharmacological effect）：指藥物所引起的機體機能或組織形態(tài)的變化。 （作用的結(jié)果 ）,藥物作用與藥理效應(yīng) 腎上腺素 血壓上升 腎上腺素 激動血管平滑肌?受體 （作用）

3、 血管平滑肌收縮 血壓上升 （效應(yīng)）,,,,,藥物作用的表現(xiàn)形式：,1.興奮(excitation) 2.抑制(inhibition),藥物作用方式：,1.作用范圍： 局

4、部作用 吸收作用（全身作用）2.作用方式： 直接作用（原發(fā)作用） 間接作用（繼發(fā)作用）,選擇性(selectivity),在一定劑量下，藥物對機體的某些組織或器官產(chǎn)生明顯的影響，而對另一些組織或器官影響較小或無影響，這一特性稱為選擇性。 1)藥物選擇性高、低的優(yōu)、缺點2)與劑量的關(guān)系3)影響因素： ①藥物分布 ②組織親和力 ③組織結(jié)構(gòu) ④細胞代謝,二、治療效果

5、,治療作用(therapeutic effect，療效）：對因治療(etiological treatment)對癥治療(symptomatic treatment)補充療法(supplement therapy) 或替代療法(replacement therapy),三、不良反應(yīng)(adverse drug reaction ，ADR),定義:不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的反應(yīng)，稱之。藥源性疾病(drug-ind

6、uced diseases)：是由于藥物所引起的、較嚴重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。是醫(yī)源性疾病的組成部分之一。又是不良反應(yīng)的延伸。,不良反應(yīng)類型：,1.副反應(yīng)(side reaction) 2.毒性反應(yīng)(toxic reaction) ①急性毒性(acute toxicity) ②慢性毒性(chronic toxicity) ③特殊毒性—— “三致”反應(yīng)：致癌(carcinogenesis) 致畸胎(teratogenesi

7、s)致突變 ( mutagenesis),4.停藥反應(yīng)(withdrawal reaction) 回躍反應(yīng)(rebound reaction) 反跳現(xiàn)象rebound phenomenon),3.后遺效應(yīng)(after effect),5.變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction),6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)指個別人對某種或某類物質(zhì)具有無法預(yù)測的，并不取決于劑量的反應(yīng) 少數(shù)特異體質(zhì)（先天性生化

8、缺陷）病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴重程度與劑量成比例,第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系,劑量效應(yīng)關(guān)系(dose-effect relationship)量效曲線(dose-effect curve),(一）量反應(yīng)型量－效關(guān)系,劑量 （ Dose）閾劑量（ threshold dose）(最小有效量，minimal effective dose)有效量（effecti

9、ve dose，治療量，therapeutic dose，常用量 )極量（maximal dose ）最小中毒量（minimal toxic dose）致死量（lethal dose ）,,,安全范圍,效能 (maximum efficacy, Emax),當效應(yīng)增強到一定程度時，再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再增強，此時的效應(yīng)稱效能 效能反映藥物內(nèi)在活性的強弱半最大效應(yīng)濃度 （EC50，50％最大效應(yīng)，0.5Emax，ED50

10、）引起50%最大效應(yīng)的藥物濃度或劑量,效價強度 ( potency ),是指引起同等效應(yīng)的相對劑量或濃度。一般采用50%效應(yīng)量反映藥物與受體的親和力大小其值越小則強度越大評價一個藥物需從效能和效價強度兩個方面分析,效能與效價強度比較,(二）質(zhì)反應(yīng)型量－效關(guān)系,ED50、ED95 、 ED99：是反映療效的重要數(shù)據(jù)LD50、LD5 、LD1： 是反映毒性的重要數(shù)據(jù)治療指數(shù)（therapeutic index,TI）:LD50/

11、ED50安全范圍(margin of safety)：ED95 ~ LD5 安全指數(shù)（safety index)：LD5 / ED95 可靠安全系數(shù)(CSF): CSF= LD1/ED99,頻數(shù)分布曲線,,累加量效曲線,,,舉例：,,,質(zhì)反應(yīng) (quantal response),Log(D),,,,,,,,ED50,LD50,累積頻數(shù),,,,,,,,ED50,LD50,,,,,,效應(yīng)曲線,毒性曲線,,,ED50,LD50,,,,

12、,,,,,,,,A藥,B藥,,ED95,LD5,ED95,LD5,問題：A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問哪藥更安全？,第三節(jié) 藥物的作用機制（mechanism of action）,非特異性作用機制特異性藥物作用機制藥物－受體作用機制,藥物－受體作用機制,,一、受體理論的發(fā)展,二、受體與配體的概念,1.受體(receptor)：存在于細胞膜上、胞漿內(nèi)或細胞核上的大分子蛋白質(zhì)，能識別、傳遞信息并引起效應(yīng)的細胞成分。,2.配體(l

13、igand),內(nèi)源性 — 神經(jīng)遞質(zhì),外源性 — 藥物,配體+受體 配體—受體復(fù)合物 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 生物反應(yīng),,,,,第四節(jié) 藥物與受體,三、 受體的特性,藥物和特異性受體結(jié)合方式:,(1) 離子鍵（ ionic bonds ）(2) 氫鍵（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦爾斯力（Van der Waals forc

14、es ）（分子間的吸引力） (4) 共價鍵（covalent bond）,四、藥物與受體相互作用學(xué)說,占領(lǐng)學(xué)說(occupation theory) ：藥物與受體結(jié)合，其效應(yīng)強度與藥物所占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比。 速率學(xué)說(rate theory) ：即藥物分子與受體碰撞的頻率。藥物效應(yīng)的強弱與藥物所占領(lǐng)受體的速率成正比，而與藥物所占領(lǐng)受體的數(shù)量無關(guān)。二態(tài)模型學(xué)說(two model theory)：,二態(tài)模型學(xué)說(two model

15、 theory)：,認為受體的構(gòu)象有二種狀態(tài)： Ri （靜息狀態(tài)）、 Ra（活動狀態(tài)）二者處于動態(tài)平衡，可互相轉(zhuǎn)變。 激動藥：與Ra結(jié)合的藥物部分激動藥：與Ra結(jié)合占優(yōu)勢的藥物拮抗藥：與Ra和R親和力相近且結(jié)合牢固之藥反向激動藥：與R結(jié)合的藥物（或超級拮抗）部分反向激動藥：與R結(jié)合占優(yōu)勢的藥物,儲備受體 (Spare receptors )：,通常全部受體被占領(lǐng)才產(chǎn)生Emax 高活性藥物激活部

16、分受體即產(chǎn)生Emax，剩余的未被激活受體稱儲備受體 例：酪氨酸蛋白激酶受體（如胰島素受體）僅需少數(shù)被激活即能維持大量底物蛋白的磷酸化反應(yīng)意義：提高激動藥的敏感性,藥物與受體結(jié)合必須具備兩個條件：,親和力(affinity)內(nèi)在活性(效應(yīng)力，efficacy)：用α表示藥物作用取決于親和力和內(nèi)在活性激動藥α=1; 拮抗藥α=0; 部分激動藥0<α<1,五、 藥物受體反應(yīng)動力學(xué),(一) 藥物受體反應(yīng)動力學(xué)基本公式

17、 k? D+R DR …… E [DR]／[RT]=[D]／KD+[D] k? 親和力 內(nèi)在活性 pD?,,,,,50%標上不恰當,實為對數(shù)而不是負對數(shù),KD ：平衡解離常數(shù),KD ：藥物-受體復(fù)合物的解離常數(shù)表示藥物與受體的親和力單位(mol/L)其意義：引起最大效應(yīng)一半時（50%受體被占領(lǐng)）所需的藥物劑量當50%受體被占領(lǐng)時，

18、KD=[D] KD與D和R 的親和力成反比 KD越小，親和力越大(反比),pD2 （親和力指數(shù)）：,是藥物-受體復(fù)合物解離常數(shù)KD的負對數(shù)(-log KD)稱為pD2 。其值與親和力成正比。pD2 = -㏒KD是產(chǎn)生1/2最大反應(yīng)的激動劑的濃度的負對數(shù)是指激動藥的最大效應(yīng)降低一半時，非競爭性拮抗藥濃度（mol/L）的負對數(shù)其意義是引起最大效應(yīng)一半時（即50%受體被占領(lǐng)）所需的藥物劑量,,藥物分類,,,,六、 作用于受體的

19、藥物分類,(一)激動藥(agonist) 完全激動藥(full agonist) 部分激動藥(partial agonist) 反向激動藥(inverse agonist) 或負性拮抗藥(negative antagonist)：其配體與受體結(jié)合后引起受體構(gòu)型向非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，而引起與激動藥相反的效應(yīng)，如BDZs的CCE可產(chǎn)生與地西泮完全相反的作用，引起焦慮和驚厥,(二)拮抗藥(antagonist)

20、,競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥,pA2（拮抗參數(shù)）：,表示競爭性拮抗藥的作用強度（親和力）含義：當激動藥與拮抗藥合用時，若2倍濃度的激動藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時激動藥引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥濃度的摩爾濃度（mol/L）的負對數(shù)稱為pA2值pA2越大，拮抗作用越強,七、 受體類型,1. G 蛋白耦聯(lián)受體（G-protein-coupled receptors）2.門控離子通道型受體（離子通道型受體)

21、 （ligand gated ion channels ，ionotropic)3.細胞內(nèi)受體（Intracellular receptors）4. 具酪氨酸激酶活性受體 （Receptors with tyrosine kinase activity ）5、細胞因子受體 6、其他酶類受體,(一) G 蛋白偶聯(lián)受體 基本結(jié)構(gòu),G 蛋白分類:,G蛋白分 α、β、γ 三種亞型其中Gα分為：Gs（興奮型G蛋白）Gi（抑制

22、型G蛋白）Gp（磷脂酶C型G蛋白）Gt（轉(zhuǎn)導(dǎo)素G蛋白）G0 （在腦內(nèi)含量最多，參與鈣、鉀通道的調(diào)節(jié)）,,(二) 配體門控離子通道受體,(三) 酪氨酸激酶受體: 如胰島素、生長因子受體等,(四) 細胞核激素受體：如甲狀腺激素受體等(五) 細胞因子受體: 白細胞介素受體等(六) 其他酶類受體: 如鳥苷酸環(huán)化酶等,八、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),第一信使：指多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細胞因子（包括白細胞介素和生長因子兩大類）等細胞外信使物質(zhì)。第二

23、信使：有環(huán)核苷酸類(cAMP、cGMP)、細胞膜肌醇磷脂代謝產(chǎn)物(IP3、DG)以及Ca2+。第三信使：指負責(zé)細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。參與基因調(diào)控，細胞增殖和分化以及腫瘤的形成等過程。,,八、 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),九、受體的調(diào)節(jié),定義：受體的數(shù)量、親和力及效應(yīng)力受到各種因素（生理、病理或藥物）的影響而發(fā)生的變化。向上調(diào)節(jié)（up regulation） 受體超敏，反跳現(xiàn)象向下調(diào)節(jié)（down regu