第2章藥效學(xué)

1、1,第二章,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) Pharmacodynamics,2,第 一 節(jié) 藥物的基本作用 Basic Effects of Drugs,第二章,3,,血管收縮 心率加快 血壓升高,NE,?-R,一、藥物作用和藥理效應(yīng) (Drug action & Pharmacological effect),藥物作用: 對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用 特異性 (Specificity)：構(gòu)型、電荷、分子大小,藥理效應(yīng)：引起的

2、機(jī)體反應(yīng) 興奮 (Excitation)：功能增強(qiáng) 抑制 (Inhibition)：功能降低,4,——化療藥物： 抑制或殺菌病原微生物和寄生蟲、 抗腫瘤,——補(bǔ)充機(jī)體不足：維生素、激素,——興奮藥：引起機(jī)體功能增強(qiáng)的藥 ——抑制藥 ：引起機(jī)體功能降低的藥,5,藥物作用的方式,Local action 局部作用： 無需吸收，用藥部位發(fā)揮作用 Systemic/absorptive action全身作用：

3、 吸收入血循環(huán)， 分布到機(jī)體有關(guān)部位發(fā)揮作用,6,藥物作用,副反應(yīng) 毒性反應(yīng) 后遺效應(yīng) 繼發(fā)性反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 致畸作用,對(duì)因治療 對(duì)癥治療 補(bǔ)充(替代)治療,二、治療作用和不良反應(yīng),(Therapeutic Effects and Adverse Reactions),7,治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用,1. 副反應(yīng) (Side reaction),8,阿托品 M,Glands Eye

4、Smooth muscle Heart Blood vessel CNS,,,選 擇 性,(Selectivity),,(Atropine),9,10,2. 毒性反應(yīng) (Toxic reaction, Toxicity)用量過大或過久對(duì)機(jī)體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害。 藥理作用延伸,急性毒性 (Acute toxicity)，LD50慢性毒性 (Chronic toxicity) 致畸胎 (Teratogenesis)

5、 致癌 (Carcinogenesis) 致突變 (Mutagenesis),11,苯巴比妥催眠 ? 次晨頭暈、困倦,長期用糖皮質(zhì)激素?腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)月,3. 后遺效應(yīng)（After effect）停藥后殘留藥物引起的生物效應(yīng),12,4. 繼發(fā)性反應(yīng) (secondary reaction) 治療作用引起的不良后果,服用廣譜抗生素，破壞菌群平衡，致不敏感菌或真菌大量繁殖而導(dǎo)致繼發(fā)性感染二重感染,13

6、,5. 變態(tài)反應(yīng)（Allergy）,僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人， 很小量即可引起。,14,6. 致畸作用 （teratogenesis）影響胚胎正常發(fā)育而致畸胎,沙利度胺,15,7. 停藥反應(yīng) (Withdrawal reaction) 突然停藥后原有疾病加重 也稱反跳 (Rebound reaction),長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高,16,8. 特異質(zhì)反應(yīng) （i

7、diosyncrasy）特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高,遺傳性 G-6-PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏者服用磺胺后可致溶血,17,毒理學(xué)之父：帕拉塞爾蘇斯(Paracelsus),18,,藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用,19,第 二 節(jié)藥物與受體 Interaction of Drug and Receptor,第二章,20,Any [large] molecule in a cell to which a d

8、rug binds to produce its effect,Definition of Receptor,任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的細(xì)胞上的大分子,一、受體概念,21,Drug binding to receptor,D + R,D-R Complex,Response,,,,22,內(nèi)源性配體,二、受體的特性,藥物和特異性受體結(jié)合方式: (1) 離子鍵（ ionic bonds ）(2) 氫鍵（ hydrogen bonds

9、 ） (3) 范德瓦爾斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共價(jià)鍵（ covalent bonds ）,Receptor,藥物,23,高敏感性（Sensitivity）：受體分子含量極微 (10fmol/1mg組織) 高特異性（Specificity）：特定受體與特定配體結(jié)合，產(chǎn)生特定生理效應(yīng) 高親和力 (Affinity )：1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應(yīng) 可飽和性 (

10、Saturable): 與受體數(shù)量有限有關(guān) 可逆性 (Reversible)：結(jié)合后可解離；可置換,mili,m(10-3)-micro,?(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)-femto,f (10-15)-atto,a (10-18),24,亞細(xì)胞或分子特征： 同類受體不同亞型，亞細(xì)胞或分子特性不同 配體結(jié)合試驗(yàn)資料與藥理作用相關(guān)性： 受體與藥物結(jié)合強(qiáng)度與藥效強(qiáng)度相關(guān) 存在內(nèi)源性配體:,

11、25,三、受體類型 (Receptor classes),1. 2. 3.,細(xì)胞膜受體,細(xì)胞核受體,細(xì)胞漿受體,26,三、受體類型 (Receptor classes),1. ligand gated ion channels (ionotropic)2. Intracellular receptors3. G-protein-coupled receptors 4. Receptors with tyrosine kinas

12、e activity,門控離子通道型受體（離子通道型受體),(G 蛋白耦聯(lián)受體),(細(xì)胞內(nèi)受體),(具酪氨酸激酶活性受體),27,脫敏(desensitization) 長期用激動(dòng)藥后反應(yīng)性下降,四、受體的調(diào)節(jié) 維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,非特異性脫敏：對(duì)某類激動(dòng)藥 脫敏后，對(duì)其它受體激動(dòng)藥 反應(yīng)性也下降 機(jī)制 ? 受體有共同反饋調(diào)節(jié)機(jī)制 ? 信號(hào)傳導(dǎo)通路某共同環(huán)節(jié)被調(diào)節(jié),特異性脫敏：僅對(duì)某類激動(dòng)藥

13、脫敏 機(jī)制 ? 受體磷酸化；受體內(nèi)移,28,同種向下調(diào)節(jié),異種向下調(diào)節(jié),29,增敏（hypersensitization） 長期用拮抗藥后反應(yīng)性增強(qiáng),30,五、受體理論 1.占領(lǐng)學(xué)說 受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系： D+R DR E,,,,受體相對(duì)結(jié)合量（[DR] / RT）決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱（E/Emax）,受體總量RT = [R] + [DR]，,31,占領(lǐng)學(xué)說無法解釋藥物占

14、領(lǐng)受體后不產(chǎn)生效應(yīng)？產(chǎn)生Emax時(shí)，受體僅占領(lǐng)5%？,32,儲(chǔ)備受體 (Spare receptors ) 通常全部受體被占領(lǐng)才產(chǎn)生Emax 高活性藥物激活部分受體即產(chǎn)生Emax剩余的未被激活受體稱儲(chǔ)備受體,2.備用受體學(xué)說,33,Spare receptors (receptor reserve),,,,MAX,Magnitude of response IS NOT proportional to receptor occu

15、pancy,34,藥物具備兩種特性,親和力 (Affinity)內(nèi)在活性 (Intrinsic activity, ?),35,親和力 (Affinity),36,,100% ? ? ? 0,,,內(nèi)在活性 (Intrinsic activity, ?),37,38,親和力 (pD)不同，內(nèi)在活性 (Emax)相等,39,第 三 節(jié)藥效學(xué)概述 Introduction of Pharmacodynamics,第二章,40,激動(dòng)藥（

16、Agonist） ? = 100％與受體的親和力和內(nèi)在活性均高，,一、作用于受體的藥物分類,拮抗藥 （Antagonist）? = 0％ 與受體的親和力高，無內(nèi)在活性。,41,部分激動(dòng)藥 (Partial agonist) 0% < ? < 100%與受體的親和力高，內(nèi)在活性低。部分激動(dòng)劑的兩重性： 小劑量激動(dòng)，大劑量拮抗,42,量效曲線（Dose respon

17、se curve）,43,,44,降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性 增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移,,,競爭性拮抗藥 (Competitive antagonist),與激動(dòng)藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合,45,Agonist + antagonist,Increased agonist+ antagonist,46,,,,激動(dòng)藥 ＋遞增劑量的競爭性拮抗藥,激動(dòng)藥,,,,,,,劑量比,對(duì)數(shù)濃度（激動(dòng)藥

18、）,最大效應(yīng)(%),47,非競爭性拮抗藥 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗藥作用下，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時(shí)的Emax,48,激動(dòng)藥,藥物的對(duì)數(shù)濃度,最大效應(yīng)(%),49,機(jī)制：拮抗藥與受體成強(qiáng)鍵結(jié)合，如共價(jià)鍵，解離速率=0，相當(dāng)于滅活了部分受體 拮抗藥阻斷了受體結(jié)合后的某一中介反應(yīng)環(huán)節(jié)，受體的結(jié)合未

19、受影響,50,1.、非特異性作用：改變理化條件 2.、特異性作用 作用于受體：激動(dòng)或拮抗 影響遞質(zhì)釋放、激素分泌 改變酶的活性 影響細(xì)胞膜離子通透 影響自身活性物質(zhì),二、藥物作用機(jī)制,End of 1st session,51,三、第二信使 (Second Messengers)細(xì)胞外信號(hào)如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？,通過膜上的信號(hào)系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用,52,1. cA

20、MP,3. Calcium & Phosphoinositides（磷酸肌醇),Well-Established Second Messengers,2. cGMP,53,受體類型 (Receptor classes),1. ligand gated ion channels (ionotropic)2. Intracellular receptors3. G-protein-coupled receptors 4.

21、Receptors with tyrosine kinase activity,門控離子通道型受體（離子通道型受體),(G 蛋白耦聯(lián)受體),(細(xì)胞內(nèi)受體),(具酪氨酸激酶活性受體),54,1. 細(xì)胞內(nèi)受體 （Intracellular Receptor）,配體 皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D,55,Intracellular Mechanism: Steroid,,Effect,56,2. 具酪氨酸激酶活性的受體 （R

22、eceptors with tyrosine kinase activity） 細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū) 中間段，穿透細(xì)胞膜 細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶,配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子,57,配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變 酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速

23、 蛋白合成加速 產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),,,,,,,,58,3. 門控離子通道型受體(離子通道型受體，Ligand-Gated Channels） 配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）,59,4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜,受體活化 離子通道開放 膜去極化 或超極化,,,,60,4. G-蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-coupl

24、ed receptor) 最多，其作用需G-蛋白參與,61,肽鏈，7個(gè)?-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜 氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性 細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū),62,G-蛋白 (鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)： 細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由?、?、? 亞單位組成 Gs：激活A(yù)C cAMP? Gi： 抑制AC cAMP?,,,63,64,激活鈣和肌醇磷脂代謝,G-蛋白介導(dǎo)，激活磷脂酶C產(chǎn)生兩個(gè)第二信使： 三磷酸肌

25、醇IP3 二?；视虳 鈣釋放,,65,thyrotropin-releasing-hormone,酶,66,第 四 節(jié) 藥物的量效關(guān)系 Dose-effect Relationship,第二章,67,量效曲線（Dose response curve）,68,變異性(variability),最大效應(yīng)(maximum effect),藥物濃度,效應(yīng)強(qiáng)度,最小有效量(miniimum

26、 effective dose),69,100名受試者產(chǎn)生同一效應(yīng) 所需藥物濃度頻數(shù)圖,,70,效能(maximum efficacy),藥物濃度,效應(yīng)強(qiáng)度,,71,72,效應(yīng)強(qiáng)度,對(duì)數(shù)藥物濃度,,,,100%,50%,0,,,,半數(shù)有效量(EC50或ED50)Median effect dose,半數(shù)有效量： 引起 50%陽性反應(yīng)或 50%最大效應(yīng)的量,73,半數(shù)中毒量Median toxic dose （TD50或

27、TC50） 產(chǎn)生半數(shù)個(gè)體中毒的劑量,半數(shù)致死量Median lethal dose （LD50或LC50） 引起半數(shù)個(gè)體死亡的劑量,74,Some Acute Oral LD50 ValuesCategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic 15 000 Slightly toxic

28、10 000Mouse 乙醇 5 000 Moderately toxic 4 900Rat 氯化鈉 750Rat 阿托品 500 Highly toxic 250Rat 胺甲萘(殺蟲藥) 50 Extremely toxic 13Rat 對(duì)硫磷(殺蟲藥)

29、 5 Supertoxic 3Rat 華法林 0.4Duck 黃曲霉素B1,,,,,,,,,,,,,,75,治療指數(shù) (Therapeutic Index，TI) 表示藥物安全性,76,安全指數(shù) (Safety Index): LD5 與 ED95 的比值。 治療窗(Therapeutic Window)

30、 產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。 適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。,77,78,1. 不良反應(yīng)不包括 A.副作用 B.變態(tài)反應(yīng) C.戒斷效應(yīng) D.后遺效應(yīng) E．繼發(fā)反應(yīng) 2.產(chǎn)生副作用的劑量是 A.治療量 B.極量 C.無效劑量 D. LD50 E.中毒量3.產(chǎn)生副作用的藥理基礎(chǔ)是 A.藥物劑量太大 B.藥理效應(yīng)選擇性低 C.藥物排

31、泄慢 D.病人反應(yīng)敏感 E.用藥時(shí)間太長,79,4.受體阻斷藥的特點(diǎn)是 A.對(duì)受體有親和力，且有內(nèi)在活性 B.對(duì)受體無親和力，但有內(nèi)在活性 C.對(duì)受體有親和力，但無內(nèi)在活性 D.對(duì)受體無親和力，也無內(nèi)在活性 E.直接抑制傳出神經(jīng)末梢所釋放的遞質(zhì) 5.部分激動(dòng)劑的特點(diǎn)為 A.與受體親和力高而無內(nèi)在活性   &#

32、160;      B.與受體親和力高內(nèi)在活性強(qiáng) C.有一定親和力，內(nèi)在活性弱，增加劑量后內(nèi) 在活性增強(qiáng) D.有一定親和力，內(nèi)在活性弱，低劑量單用時(shí)產(chǎn) 生激動(dòng)效應(yīng)，高劑量時(shí)可拮抗激動(dòng)劑的作用 E.無親和力也無內(nèi)在活性,80,6.半數(shù)致死量(LD50)是指 A.使受試群體中半數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某一效應(yīng)的劑量 B.使受試群體中50個(gè)個(gè)體出現(xiàn)某一效應(yīng)的劑量 C