07抗腫瘤藥-藥物化學(xué)山西醫(yī)科大學(xué)課件

1、第七章 抗腫瘤藥antineoplastic agents,概述,惡性腫瘤：一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病。細(xì)胞異常增殖引起。因惡性腫瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。 手術(shù)治療目前治療方法 放射治療 單一化療 藥物治療（主要）聯(lián)合化療

2、 綜合化療,,,化療藥物分類,按作用靶點(diǎn)分：以DNA為作用靶點(diǎn)：烷化劑，抗代謝物等 直接作用于DNA 干擾DNA和核酸合成以有絲分裂過程為靶點(diǎn)：天然活性成分等按作用機(jī)制和來源分（本書大綱）生物烷化劑 抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥 來源抗腫瘤金屬化合物,,

3、,機(jī)制,第一節(jié) 生物烷化劑（bioalkylating agents）,也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早的一類。作用機(jī)理：在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體，及其它有活潑親電基團(tuán)的化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子的基團(tuán)，親電共價結(jié)合，使大分子失活，阻礙其正常生理功能。缺點(diǎn)：烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對其它增生較快的正常細(xì)胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。易產(chǎn)生耐藥性,烷化劑的分類,目前該類藥物，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分氮芥類

4、乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元醇類金屬鉑類配合物,一、氮芥類,1.鹽酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，鹽酸鹽性質(zhì)：對皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并防止外漏） pH>7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.0~5.0臨床應(yīng)用：主要治療淋巴肉瘤和何杰金氏病缺點(diǎn)：抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差。,作用機(jī)制：氮芥類化合物分子由兩部分組成烷基化部分是抗腫瘤的功能基

5、載體部分的改變可改善藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)根據(jù)載體的不同可分為脂肪氮芥和芳香氮芥鹽酸氮芥是最簡單的脂肪氮芥,一、氮芥類,,一、氮芥類,脂肪氮芥作用機(jī)制氮原子堿性較強(qiáng)，β-氯原子可離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，與細(xì)胞成分的親核中心起烷化作用。在DNA鳥嘌呤間進(jìn)行 交聯(lián)時阻斷DNA復(fù)制烷基化過程是SN2 雙分子親核取代反應(yīng),一、氮芥類,對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：通過減少氮原子上的電子云密度以降低

6、其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用，但同時也降低了抗腫瘤活性。,,一、氮芥類,2.氧氮芥氮原子上引入一個氧（吸電子），使N上電子云密度減少 形成乙撐亞胺離子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性,,,一、氮芥類,芳香氮芥 引入的芳環(huán)與N上孤對電子產(chǎn)生共軛，減弱了N的堿性。作用機(jī)制：失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于SN1單分子親核取代反應(yīng),一、氮芥類,4. 苯丁酸氮芥

7、美法侖 氮甲* 瘤可寧 溶肉瘤素,,,,用其鈉鹽，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性性好，易吸收 期達(dá)到靶向作用 提高作用選擇性,一、氮芥類,5.環(huán)磷酰胺（癌得星）*命名：P-[N，N-雙(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物物理性質(zhì)：白色結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，

8、且不穩(wěn)定，遇熱易分解,1 2,· H2O,一、氮芥類,設(shè)計原理：引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個考慮腫瘤細(xì)胞內(nèi)的磷酰胺酶的活性高于正常細(xì)胞，利用前體藥物起到靶向作用。磷?；娮幼饔茫档蚇 上電子云密度，從而降低烷基化能力。體內(nèi)代謝：在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細(xì)胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強(qiáng)的烷化劑。,,,,一、氮芥類,合成方法,,,,一、氮芥類

9、,異環(huán)磷酰胺將環(huán)磷酰胺環(huán)外氮原子上的一個氯乙基移至環(huán)上的氮原子上，結(jié)構(gòu)改造得到。作用機(jī)制：同環(huán)磷酰胺，體外無效，需體內(nèi)代謝活化，不同：環(huán)上N-氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（有神經(jīng)毒性），抗瘤譜不同。,二、乙撐亞胺類,合成原理：脂肪氮芥類藥物以轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團(tuán)的化合物。 某些結(jié)構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團(tuán)，降低其反應(yīng)性，達(dá)到降低毒性的作用,二、乙撐亞胺類,1.塞替派硫代

10、磷?；w積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。代謝：在肝內(nèi)被P450 酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看作替派的前藥。與DNA作用時，氮雜環(huán)丙基分別和核苷酸中的腺嘌呤、鳥嘌呤的N進(jìn)行烷基化。是治療膀胱癌的首選藥，直接注入膀胱效果佳。,三、亞硝基脲類,結(jié)構(gòu)特征：具有β-氯乙基亞硝基脲的結(jié)構(gòu)單元β-氯乙基的較強(qiáng)親脂性，使之易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適于腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等具有最廣譜的抗腫瘤作用N-亞

11、硝基的存在，使得N與相鄰C=O之間的鍵不穩(wěn)定，生理條件下就分解成親核試劑，與DNA的組分發(fā)生烷基化作用機(jī)制：親核試劑與DNA形成鏈間交聯(lián)產(chǎn)物（發(fā)生在一條DNA鏈的鳥嘌呤和另一條鏈的胞嘧啶之間）,三、亞硝基脲類,1.卡莫司汀（卡氮芥）命名：1,3-雙（β-氯乙基）-1-亞硝基脲性質(zhì)：無色或微黃，結(jié)晶，無臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇的滅菌溶液,3 2 1,三、亞硝基脲類,2.洛莫司汀

12、 3.司莫司汀對何杰金病、肺癌 抗腫瘤療效優(yōu)及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效 毒性低優(yōu)于卡莫司汀,,,,,三、亞硝基脲類,4.鏈佐星結(jié)構(gòu)中引入糖基作為載體，改變理化性質(zhì)，水溶性增加，提高對某些器官的親和力，即提高藥物的選擇性，毒副作用降低，尤其骨髓抑制糖基很容易被胰島的β-細(xì)胞攝取，故在胰島中有較高的濃度，對胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特療效。,,三、亞硝基脲類,5.氯脲霉素鏈佐星的N位甲基

13、取代成為β-氯乙基，活性相似，毒副作用更小，尤其對骨髓的抑制副作用更小,,,四、甲磺酸酯及多元醇類,非氮芥類烷化劑特點(diǎn)：甲磺酸酯易離去，生成碳正離子1.白消安（又名馬利蘭）*代表藥命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇 在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）,,四、甲磺酸酯及多元醇類,作用機(jī)制雙功能烷化劑：與DNA分子

14、中鳥嘌呤核苷酸的N烷基化交聯(lián)與氨基酸、蛋白質(zhì)中-SH反應(yīng)，從分子中去除S原子,,四、甲磺酸酯及多元醇類,體內(nèi)代謝：口服吸收良好，分布快，代謝慢，反復(fù)使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。臨床應(yīng)用：主要慢性粒細(xì)胞白血病的治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制。,四、甲磺酸酯及多元醇類,二溴甘露醇 二溴衛(wèi)矛醇 脫水衛(wèi)矛醇 R=-H

15、 DADAG R=-Ac體內(nèi)通過脫去溴化氫，形成 療效更強(qiáng)，能通過血雙環(huán)氧化物，產(chǎn)生烷化作用 腦屏障，DADAG毒性 更低,,,,,五、金屬鉑配合物,1.順鉑（又稱順氯鉑氨）命名：(Z)-二氨二氯鉑性質(zhì)：亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，無臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基

16、甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加熱至170℃時即轉(zhuǎn)化為反式，反式無效，并生成有毒的低聚物，溶解度降低。繼續(xù)加熱至270℃熔融，分解成金屬鉑。對光和空氣不敏感。本品水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化成反式。,,五、金屬鉑配合物,作用機(jī)制：活潑離子與 DNA雙股螺旋上鏈內(nèi)或鏈間的兩個鳥嘌呤堿基N7結(jié)合，從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，從而使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂。反式無此

17、作用。 合成，側(cè)重于無機(jī)反應(yīng)。,五、金屬鉑配合物,2.卡鉑（碳鉑） 3.奧沙利鉑 毒性小，解決水溶性 第一個對膀胱癌有效第二代鉑配合物 第一個手性鉑類藥物,,,,五、金屬鉑配合物,構(gòu)效關(guān)系結(jié)構(gòu)改造思路：與順鉑無交叉耐藥性，有較好的口服吸收活性，與順鉑有不同的劑量限制性毒性,雙齒配位體代替單齒可增加活性,取代體有適當(dāng)?shù)乃馑俾?烷基伯胺或環(huán)烷基伯胺取代可明顯

18、增加治療指數(shù),中性配合物比離子配合物活性高,整體平面正方形和八面體構(gòu)型活性高,第二節(jié) 抗代謝抗腫瘤藥物Antimetabolic Agents,作用機(jī)制：通過抑制DNA合成所必需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。抗代謝藥物仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主。但其選擇性也較小，對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。特點(diǎn)：抗代謝藥物的抗瘤譜相對烷化劑較窄。由于抗代謝藥物

19、的作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性較少。抗代謝藥物結(jié)構(gòu)上與代謝物很相似，大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得的。,抗代謝藥物分類,嘧啶拮抗劑嘌呤拮抗劑葉酸拮抗劑生物電子等排體：具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團(tuán)。,,尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物,一、嘧啶拮抗劑,1. 氟尿嘧啶* 5-FU命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質(zhì)：空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸馬水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)。P

20、236特點(diǎn)：尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗腫瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制劑 抗瘤譜廣，是治療實體瘤的首選藥,合成,氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無水氟化鉀作用進(jìn)行氟化，得氟乙酸乙酯，然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽，再與甲基異脲縮合成環(huán)，稀鹽酸水解即得本品。,結(jié)構(gòu)改造,5-FU毒副作用大，結(jié)構(gòu)改造主要N1位，替加氟雙呋

21、氟尿嘧啶 5-FU的前藥，毒性降低卡莫夫去氧氟尿苷(氟鐵龍) 選擇性較高,,2. 鹽酸阿糖胞苷* 化學(xué)名：1β-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶鹽酸鹽性質(zhì)：極易溶于水。 本品口服吸收較差，通常是通過靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到較好的效果作用機(jī)制：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮抗癌作用。Ara-CTP通過抑制DNA多聚酶及少量摻入DNA，阻止DNA的合成，抑制細(xì)胞的生長。與其它抗

22、腫瘤藥合用可提高療效。,設(shè)計思路：阿糖為核糖的差向異構(gòu)體，阿糖胞苷代替核糖苷，做胞嘧啶的拮抗物。缺點(diǎn)：口服吸收較差，作用時間短，在肝被胞嘧啶脫氨酶脫去氨基，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷改造：為了阻止阿糖胞苷在體內(nèi)脫氨而失活，延長作用時間，將其氨基用鏈烴基酸酰化，做成前藥，抗腫瘤作用強(qiáng)而持久。依諾他賓，棕櫚酰阿糖胞苷，氮雜胞苷,二、嘌呤拮抗劑,設(shè)計思路：腺嘌呤和鳥嘌呤是ＤＮＡ的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，嘌呤拮抗劑主

23、要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。,,1. 巰嘌呤 6-MP化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物性質(zhì)：極微溶于水和乙醇，遇光變色作用機(jī)制：體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账幔ˋMP）；還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。,,（1）磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)*化學(xué)名：6-巰基嘌呤-S-磺酸鈉二水合物 特點(diǎn)：

24、增加水溶性，可在腫瘤細(xì)胞中分解，釋放出6-MP(前藥)，選擇性提高，顯效快，毒性低。合成(受人工合成胰島素啟發(fā)),,（2）巰鳥嘌呤 6-TG化學(xué)名：2-氨基-6-巰基嘌呤或6-巰基鳥嘌呤 體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代鳥嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)換，影響DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能摻入DNA和RNA，使DNA不能復(fù)制。,,三、葉酸拮抗劑,葉酸是核酸生物合成的代謝物葉酸缺乏時，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑

25、可用于緩解急性白血病。,,甲氨蝶呤*化學(xué)名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸 幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會水解,因此,在強(qiáng)酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。與還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍。主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎。甲氨蝶呤大劑量引起中毒時，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸。,,第三節(jié) 抗腫瘤抗生素,抗腫瘤抗

26、生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)。其作用機(jī)制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板的功能。為細(xì)胞周期非特異性藥物。按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類和蒽醌類。,一、多肽類抗生素,1. 放線菌素D，又稱更生霉素性質(zhì)：遇光極不穩(wěn)定 水中幾乎不溶特點(diǎn)：放線菌素D與 DNA結(jié)合的能 力較強(qiáng)，但結(jié) 合的方式是可 逆的

27、，主要是通過抑制以DNA為模板的RNA多 聚酶，從而抑制RNA的合成。,,2. 博來霉素又稱爭光霉素。易溶于水水溶液呈弱堿性，較穩(wěn)定。直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。,,二、蒽醌類,1. 鹽酸多柔比星(阿霉素)易溶于水，且水溶液穩(wěn)定，在堿性條件下不穩(wěn)定迅速分解?？沽鲎V較廣，用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤，乳腺癌等實體瘤。但心臟毒性大。,,特點(diǎn)：作用

28、于DNA而達(dá)到抗腫瘤目的。藥物結(jié)構(gòu)中的蒽醌環(huán)因其平面剛性結(jié)構(gòu)可嵌合到DNA的C-G堿基對層之間，每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán).蒽醌環(huán)的長軸幾乎垂直于堿基對的氫鍵方向，9位的氨基糖位于DNA的小溝處，D環(huán)插到大溝部位。由于這種嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 。有脂溶性蒽環(huán)配基和水溶性肉紅糖氨 易通過細(xì)胞膜有酸性酚羥基和堿性氨基 藥理作用強(qiáng),,蒽環(huán)

29、類抗腫瘤藥物的構(gòu)效關(guān)系,①A環(huán)的幾何結(jié)構(gòu)和取代基結(jié)構(gòu)對保持其活性至關(guān)重要，C13的羰基和C9的羥基與DNA雙螺旋的堿基對產(chǎn)生氫鍵作用。②C9和C7位的手性不能改變，否則將失去活性。若9，10位引入雙鍵，則使A環(huán)結(jié)構(gòu)改變而活性喪失。③若將C9位由羥基換成甲基，則蒽酮與DNA親和力下降，而活性喪失。④N-O-O三角形環(huán)狀結(jié)構(gòu)為藥效基團(tuán) 。,2.鹽酸米托蒽醌化學(xué)名：1，4-二羥基-5，8 -雙{2-[(2-羥乙基)氨乙基]

30、 氨基}-9，10-蒽二酮二鹽 酸鹽性質(zhì)：有吸濕性，水中溶解，固體非常穩(wěn)定，在堿性水溶液中可能降解。特點(diǎn)：細(xì)胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成。抗腫瘤作用是阿霉素的5倍，心臟毒性小。用于治療晚期乳腺癌，非何杰氏病、淋巴腫瘤和成人急性非淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)。,,第四節(jié) 抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物,1. 羥基喜樹堿10-羥基喜樹堿五環(huán)稠和內(nèi)酯生物堿機(jī)制：以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I作為作用靶點(diǎn)缺點(diǎn)：毒性較大，

31、水溶性不好 結(jié)構(gòu)改造：伊立替康（前藥，廣譜，鹽酸鹽溶于水）托撲替康（廣譜，鹽酸鹽有很好的水溶性）,,2. 硫酸長春堿 VLB結(jié)構(gòu)：吲哚環(huán)極易被氧化，對熱不穩(wěn)定。機(jī)制：與微管蛋白結(jié)合，阻止雙微體聚合為微管，又可誘導(dǎo)微管解聚，使紡錘體不能形成，細(xì)胞停止于分裂中期，阻止癌細(xì)胞分裂繁殖。缺點(diǎn)：骨髓抑制，神經(jīng)毒性長春地辛：抗瘤譜較廣，神經(jīng)毒性為長春堿的一半長春瑞濱：對神經(jīng)的毒性比長春堿和長春新堿低,,3. 紫杉醇* tax

32、ol性質(zhì)：最早從紅豆杉科植物短葉紅豆杉的樹皮中提取得到。作用機(jī)理獨(dú)特，對很多耐藥患者有效。機(jī)制*：誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時抑制所形成的微管解聚，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使細(xì)胞在有絲分裂是不能形成正常的憂思分裂紡錘體，抑制細(xì)胞分裂和增殖,導(dǎo)致細(xì)胞死亡,,主要問題：(1)水溶性很差，難以制成合適制劑，生物利用度低(2)植物中含量低，植物紫杉生長緩慢，樹皮資源有限，合成路線復(fù)雜，成本昂貴。解決：(1

33、)半合成(2)植物組織和細(xì)胞培養(yǎng)及利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)(3)結(jié)構(gòu)改造,紫杉特爾(Taxotere)是半合成得到的紫杉烷類抗腫瘤藥物。其水溶性比紫杉醇好，抗腫瘤譜更廣，對除腎癌、結(jié)、直腸癌以外的其它的實體瘤都有效。在相當(dāng)?shù)亩拘詣┝肯?，其抗腫瘤作用比紫杉醇高1倍，且同樣情況下，活性優(yōu)于紫杉醇。當(dāng)化療失敗后可再用它來治療。,思考題：,抗腫瘤藥物是如何分類的？ 烷化劑按結(jié)構(gòu)分為幾大類，每類各舉一例藥物。 寫出Cyclophospham