藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則

1、藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則,2018.12.11,概述,新藥經(jīng)臨床前研究后，其有效性和安全性由人體臨床試驗(yàn)進(jìn)行最終驗(yàn)證。臨床試驗(yàn)是根據(jù)研究目的，通過足夠數(shù)量的目標(biāo)受試者（樣本）來研究藥物對疾病進(jìn)程、預(yù)后以及安全性等方面的影響。本指導(dǎo)原則適用于以注冊為目的的藥物（化學(xué)藥物、生物制品、中藥民族藥和天然藥物）的確證性臨床試驗(yàn)，對探索性臨床試驗(yàn)以及上市后臨床試驗(yàn)也同樣具有指導(dǎo)意義。,臨床試驗(yàn)的總體考慮,臨床研發(fā)規(guī)劃探索性試驗(yàn)和確證性試

2、驗(yàn)觀察指標(biāo)（主要指標(biāo)和次要指標(biāo)、復(fù)合指標(biāo)、全局評價(jià)指標(biāo)、替代指標(biāo)、定性指標(biāo)）偏倚的控制（隨機(jī)化、盲法）,臨床研發(fā)規(guī)劃,藥物臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是評價(jià)和確定受試藥物的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，同時(shí)也要確定可能從該藥獲益的特定適應(yīng)癥人群及適宜的用法與用量。創(chuàng)新藥物的臨床研發(fā)一般由Ⅰ期臨床試驗(yàn)開始，進(jìn)入Ⅱ期概念驗(yàn)證試驗(yàn)（Proof-Of-Concept，POC）和劑量探索（Dose Finding）試驗(yàn)，然后是Ⅲ期確證試驗(yàn)，每期試驗(yàn)由于研究目的的不同

3、，可能包含著多個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目。臨床研發(fā)規(guī)劃就是這些試驗(yàn)研究的總體規(guī)劃。,探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn),臨床試驗(yàn)的早期，需要進(jìn)行一系列的探索性試驗(yàn)，這些試驗(yàn)也應(yīng)有清晰和明確的目標(biāo)。在確證性試驗(yàn)中，最關(guān)鍵的假設(shè)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)主要目的產(chǎn)生。主要假設(shè)應(yīng)于試驗(yàn)開始前在試驗(yàn)方案中預(yù)先設(shè)定并于試驗(yàn)結(jié)束后嚴(yán)格按照預(yù)先設(shè)定的分析計(jì)劃完成假設(shè)檢驗(yàn)。除此之外，在試驗(yàn)方案中還應(yīng)闡明試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、統(tǒng)計(jì)分析方法及相關(guān)理由。,觀察指標(biāo),主要指標(biāo)和次要指標(biāo)復(fù)合指標(biāo)全局評價(jià)指標(biāo)

4、替代指標(biāo)定性指標(biāo),偏倚的控制,隨機(jī)化：臨床試驗(yàn)中隨機(jī)化原則是指臨床試驗(yàn)中每位受試者均有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中的實(shí)施過程或措施，隨機(jī)化過程不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。盲法：盲法是控制臨床試驗(yàn)中因“知曉隨機(jī)化分組信息”而產(chǎn)生的偏倚的重要措施之一，目的是達(dá)到臨床試驗(yàn)中的各方人員對隨機(jī)化處理分組的不可預(yù)測性。盲法分為雙盲、單盲和非盲（開放）。,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本考慮,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型（平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)）

5、多中心試驗(yàn)比較的類型（陽性對照有效性的既有證據(jù)、陽性對照藥物效應(yīng)的穩(wěn)定性）樣本量適應(yīng)性設(shè)計(jì)（成組序貫設(shè)計(jì)、盲態(tài)下的樣本量的重新計(jì)算、富集設(shè)計(jì)）,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型,平行組設(shè)計(jì)：平行組設(shè)計(jì)是最常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，可為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對照組，試驗(yàn)藥也可設(shè)多個(gè)劑量組。交叉設(shè)計(jì)：交叉設(shè)計(jì)是按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序，在各個(gè)時(shí)期對受試者逐一實(shí)施各種處理，以比較各處理間的差異。析因設(shè)計(jì)：析因設(shè)計(jì)是通過試驗(yàn)用藥物劑量的不同組合，對兩個(gè)或

6、多個(gè)試驗(yàn)用藥物同時(shí)進(jìn)行評價(jià)，不僅可檢驗(yàn)每個(gè)試驗(yàn)用藥物各劑量間的差異，而且可以檢驗(yàn)各試驗(yàn)用藥物間是否存在交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的適當(dāng)組合，常用于復(fù)方研究。,多中心試驗(yàn),多中心試驗(yàn)系指由一個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者參與，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)可以在較短的時(shí)間內(nèi)入選所需的病例數(shù)，且入選的病例范圍廣，臨床試驗(yàn)的結(jié)果更具代表性。但影響因素亦隨之更趨復(fù)雜。,比較的類型,陽性對照有效性的既有證據(jù)：陽性

7、對照效應(yīng)來源于文獻(xiàn)報(bào)道的有良好試驗(yàn)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)結(jié)果，這些歷史試驗(yàn)已明確顯示本次非劣效試驗(yàn)中采用的陽性對照或與其類似的藥物優(yōu)于安慰劑，且隨時(shí)間遷移，陽性對照的療效基本維持穩(wěn)定。陽性對照藥物效應(yīng)的穩(wěn)定性：陽性對照效應(yīng)的估計(jì)來源于歷史研究，雖然考慮了歷史研究間的變異，但仍有歷史局限性，受到很多因素諸如當(dāng)時(shí)的受試人群、合并用藥、療效指標(biāo)的定義與判定、陽性對照的劑量、耐藥性以及統(tǒng)計(jì)分析方法等的影響。,樣本量,臨床試驗(yàn)中所需的樣本量應(yīng)具有足夠大的統(tǒng)

8、計(jì)學(xué)檢驗(yàn)把握度，以確保對所提出的問題給予一個(gè)可靠的回答，同時(shí)也應(yīng)綜合考慮監(jiān)管部門對樣本量的最低要求。樣本量的具體計(jì)算方法以及計(jì)算過程中所需用到的主要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)（如均值、方差、事件發(fā)生率、療效差值等）的估計(jì)值應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中列出，同時(shí)需要明確這些估計(jì)值的來源依據(jù)。,適應(yīng)性設(shè)計(jì),成組序貫設(shè)計(jì)：（1）懷疑試驗(yàn)藥物有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以較早終止試驗(yàn)；（2）試驗(yàn)藥療效較差，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以因無效較早終止試驗(yàn)；（3

9、）試驗(yàn)藥與對照藥的療效相差較大，但病例稀少，或臨床觀察時(shí)間過長。盲態(tài)下的樣本量的重新計(jì)算：可以在試驗(yàn)進(jìn)行中對這些假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證，以便對樣本量進(jìn)行重新估計(jì)。富集設(shè)計(jì)：富集設(shè)計(jì)能夠減少研究人群的異質(zhì)性，從而提高研究的效率。該設(shè)計(jì)通常根據(jù)研究對象與疾病或者預(yù)后相關(guān)的某些特征把目標(biāo)人群分為亞組。,試驗(yàn)進(jìn)行中的基本考慮,試驗(yàn)數(shù)據(jù)和受試者入組的監(jiān)查試驗(yàn)方案的修改期中分析獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì),試驗(yàn)數(shù)據(jù)和受試者入組的監(jiān)查,按照GCP要求，臨床試驗(yàn)

10、的申辦者應(yīng)在臨床試驗(yàn)過程中委派監(jiān)查員，對整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)查。這類監(jiān)查既不需要比較處理效應(yīng)的信息，也不要對試驗(yàn)分組揭盲，所以對Ⅰ類錯(cuò)誤沒有影響，是試驗(yàn)申辦者應(yīng)盡的職責(zé)，它可由試驗(yàn)申辦者或由試驗(yàn)申辦者委托的合同研究組織（CRO）來完成。,試驗(yàn)方案的修改,確定的試驗(yàn)方案經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，在試驗(yàn)進(jìn)行過程中一般不得更改。對試驗(yàn)方案的任何修改都應(yīng)在修訂方案中寫明，且修訂方案一般需重新得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。,期中分析,期中分析是指正式完成

11、臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性和/或安全性所作的分析。其分析目的是為后續(xù)試驗(yàn)是否能繼續(xù)執(zhí)行提供決策依據(jù)。期中分析包含了已揭盲的數(shù)據(jù)及結(jié)果，因此進(jìn)行期中分析的人員應(yīng)該是不直接參加臨床試驗(yàn)的人員，比如可由IDMC執(zhí)行，即使是開放的試驗(yàn)也應(yīng)如此。,獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì),是由具備相關(guān)專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的一組專業(yè)人員組成的獨(dú)立委員會(huì)，通過定期評估一項(xiàng)或多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的累積數(shù)據(jù)，評價(jià)試驗(yàn)藥物的安全性和有效性。保證受試者安

12、全和權(quán)益并確保試驗(yàn)的完整可靠性是IDMC的基本職責(zé)。多學(xué)科性、獨(dú)立性、保密性,試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理,數(shù)據(jù)管理的目的是確保數(shù)據(jù)的可靠、完整和準(zhǔn)確。臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)管理相關(guān)方包括申辦者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和CRO等，各相關(guān)方應(yīng)各司其職、各盡其責(zé)。包括數(shù)據(jù)接收、錄入、清理、編碼、一致性核查、數(shù)據(jù)鎖定和轉(zhuǎn)換。數(shù)據(jù)的收集和傳送，從研究者到申辦者可通過多種媒體，包括紙質(zhì)的病例報(bào)告表、電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)以及用于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等。,統(tǒng)

13、計(jì)分析和報(bào)告,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃統(tǒng)計(jì)分析集缺失值及離群值數(shù)據(jù)變換統(tǒng)計(jì)分析方法（描述性統(tǒng)計(jì)分析、參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)、基線與協(xié)變量分析、中心效應(yīng)、亞組分析、多重性問題）安全性與耐受性分析統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（Statistical Analysis Plan，簡稱SAP）是比試驗(yàn)方案中描述的分析要點(diǎn)更加技術(shù)性和有更多實(shí)際操作細(xì)節(jié)的一份獨(dú)立文件，包括對主要和次要評價(jià)指標(biāo)及其他數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的詳細(xì)過程。統(tǒng)

14、計(jì)分析計(jì)劃由試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，旨在全面而詳細(xì)地陳述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析方法和表達(dá)方式，以及預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的解釋。,統(tǒng)計(jì)分析集,用于統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)集事先需要明確定義，并在盲態(tài)審核時(shí)確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。一般情況下，臨床試驗(yàn)的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集（FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，簡稱PPS）和安全集（Safety Set，簡稱SS）。,缺失值及離群值,在分析中直接排除有數(shù)據(jù)缺失的受

15、試者可能會(huì)（1）破壞隨機(jī)性；（2）破壞研究樣本對于目標(biāo)人群的代表性。任何缺失數(shù)據(jù)處理方法本身都可能帶來潛在的偏倚。所以缺失數(shù)據(jù)的處理方法應(yīng)遵循保守的原則。離群值問題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷。,數(shù)據(jù)變換,分析之前對關(guān)鍵變量是否要進(jìn)行變換，最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)即做出決定。擬采用的變換（如對數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗(yàn)方案中說明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析

16、方法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是公認(rèn)常用的。,統(tǒng)計(jì)分析方法,描述性統(tǒng)計(jì)分析參數(shù)估計(jì)、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)基線與協(xié)變量分析中心效應(yīng)亞組分析多重性問題,安全性與耐受性分析,安全性主要關(guān)注于藥物對受試者的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床試驗(yàn)中，通常通過實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（包括生化學(xué)和血液學(xué)指標(biāo)）、生命體征、臨床不良事件（疾病、體征、癥狀）及其他特殊的安全性檢驗(yàn)（如心電圖、眼科檢查）等手段來評價(jià)。耐受性指受試者對于明顯的不良反應(yīng)的耐受程度。大多數(shù)試驗(yàn)

17、中，對安全性與耐受性的分析，常采用描述性統(tǒng)計(jì)分析方法，必要時(shí)輔以置信區(qū)間進(jìn)行說明。,統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告是臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)師根據(jù)事先擬定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析軟件編寫分析程序輸出的統(tǒng)計(jì)分析表格和統(tǒng)計(jì)分析圖形加以整理的重要文檔，也是提供給臨床主要研究者作為撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的重要素材，并和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃一起作為藥物注冊上市的申請材料之一提交給監(jiān)管部門用于對臨床試驗(yàn)結(jié)果的評價(jià)。,名詞解釋,安全集（Safety Set，SS）：安全

18、性與耐受性評價(jià)時(shí)，用于匯總的受試者集稱為安全集。處理效應(yīng)（Treatment Effect）：是指歸因于臨床試驗(yàn)中處理的效果。在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中感興趣的處理效應(yīng)是兩個(gè)或多個(gè)處理間的比較（或?qū)Ρ龋?。非劣效性試?yàn)（Non-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的為顯示試驗(yàn)藥物的效應(yīng)在臨床上不劣于對照藥的試驗(yàn)。,名詞解釋,符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：又稱有效病例、療效樣本、可評價(jià)病例樣本。交互

19、作用（Interaction）：是指處理間的對比（如研究產(chǎn)品與對照之間的差異）依賴于另一因素（如中心）的情況。薈萃分析（Meta-Analysis）：是指對同一個(gè)問題的兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)的量化證據(jù)進(jìn)行的規(guī)范評價(jià)。,名詞解釋,全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）：是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。全局評價(jià)指標(biāo)（Global Assessment Variable）：為單一變量，是將客觀指標(biāo)和研究者對病人的

20、病情及其改變總的印象綜合起來所設(shè)定的指標(biāo)，通常是一個(gè)有序分類等級指標(biāo)。,名詞解釋,隨機(jī)分配表的釋放（Randomization Code Release）：為進(jìn)一步完成計(jì)劃的統(tǒng)計(jì)分析工作而將一直保持盲態(tài)的受試者的隨機(jī)分組信息對相關(guān)研究人員進(jìn)行公開的解盲過程。雙模擬（Double-Dummy）：是指在臨床試驗(yàn)中當(dāng)兩種處理（如治療）不能做到完全相同時(shí)，使試驗(yàn)處理（或治療）仍能保持盲態(tài)的一種技術(shù)。,名詞解釋,意向性治療原則（Intentio

21、n-To-Treat Principle）：是指基于有治療意向的受試者（即計(jì)劃好的治療）而不是實(shí)際給予治療的受試者進(jìn)行評價(jià)的處理策略。優(yōu)效性試驗(yàn)（Superiority Trial）：是指主要目的為顯示試驗(yàn)藥物的效應(yīng)優(yōu)于對照藥（陽性藥或安慰劑）的試驗(yàn)。中央隨機(jī)化系統(tǒng)（Centralized Randomization System）：是指在多中心臨床試驗(yàn)中為克服人為或其他未知因素對研究結(jié)果的偏倚影響，由一個(gè)獨(dú)立的組織或機(jī)構(gòu)基于電話語