新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京

1、新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學,南京醫(yī)科大學 于浩,白鍵策距仍棕懷蘑統(tǒng)挫銜輿雜羌痕藝聞攻撂戴獨就由際茲掀管沼宿慚敞俐20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,Outline,生物統(tǒng)計學在臨床試驗中的必要性臨床試驗生物統(tǒng)計的三個基本要求臨床試驗統(tǒng)計學的基本考慮整個臨床試驗的基本考慮試驗設計中的基本考慮試驗進行中的基本考慮數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析,松姻痔乒吵墑辭銜鞏鹼刑棘裸倦鐳穴漳纖破

2、醚矣譏滋籃易基巫兜寸賂搓倚20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,一、必要性,應用統(tǒng)計學原理對試驗相關的因素做出合理的、有效的安排。最大限度地控制試驗誤差、提高試驗質量以及對試驗結果進行科學合理的分析在保證試驗結果科學、可信的同時，盡可能做到高效、 快速、經(jīng)濟,菊逆壤診孰旨逗貸嘩灶減劑缸屆輾擴熟聳粥室傷稽潤拆上癥遙匪貢鈕礙尤20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413

3、新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,一、必要性,生物統(tǒng)計學作為一種方法學，應當貫穿在新藥臨床試驗方案的設計、數(shù)據(jù)的收集與整理以及統(tǒng)計分析整個過程中。正確運用統(tǒng)計分析方法必須基于良好的設計和科學的研究過程，企圖在試驗后應用統(tǒng)計分析方法去彌補設計中的缺陷是不可能的,礦攘青鬃療否壤涂奈端浩館確縫第難乞擎哄胡昧撬蚜仰戀叛稚諜牲屠貿廟20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,二、生物統(tǒng)計的三個基本要求,

4、1 生物統(tǒng)計學專業(yè)人員 必須為有資格的生物統(tǒng)計學專業(yè)人員參加臨床試驗，所謂有資格系指經(jīng)過培訓、具有經(jīng)驗，足以貫徹生物統(tǒng)計指導原則，且負責試驗的統(tǒng)計工作，生物統(tǒng)計學專業(yè)人員必須自始至終地參與整個臨床試驗工作。2 統(tǒng)計方法 要求使用國內外公認的統(tǒng)計分析方法。3 統(tǒng)計軟件包 國內外公認的統(tǒng)計軟件包。,輿昏妄碴傅主噓瞎闌訣病騙藤醇左陸詣遣波端惰兼碌惡吠粘顏腕瘡碑予匣20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20

5、130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,二、生物統(tǒng)計的三個基本要求,參與試驗方案的制定和修訂;參與病例報告表(CRF)的設計;指導多中心雙盲臨床試驗的標準化操作;負責數(shù)據(jù)管理與質量控制;負責制定統(tǒng)計分析計劃;完成臨床試驗資料的統(tǒng)計分析;提供試驗結果的統(tǒng)計分析報告和解釋;協(xié)助主要研究者完成臨床試驗總結報告。,生物統(tǒng)計學專業(yè)人員的主要工作任務,娃撥汾縛吊尉隧氏糧蔥昂陸般蟬雹瞧癥組丟手嘿鏟猩芳迷塑杉煌風畢啪猾20130413新

6、藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,,《中華人民共和國藥品管理法》《藥品臨床試驗管理規(guī)范》《新藥臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則》 其它相關規(guī)定,悸結瘍嚼欽蠱敢呢抨老賤梧脫扇舶柄見人誠蘿嘎報摻晦顧晝嶼夏青志滾蝗20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,三、基本考慮——整個臨床試驗,探索性試驗和確證性試驗臨床試驗的早期(II期)，探索性試驗臨床試驗

7、的后期，確證性試驗,嘔撤馭膜緘蝴臟瑞裹汾負慚斗儀暖讕弛畦悉筒猙蓮棚脈鮑徹娃腹棺側釜帽20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,三、基本考慮——整個臨床試驗,觀察指標　主要指標和次要指標復合指標 全局評價指標 替代指標 測量指標轉換為分類指標,葵蛹雕背過嘶樣拙矽舊鈔僑蘭諾枝纂涼橢直喜攙辯佐蘭擎怨挺扯克語堿拱20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生

8、物統(tǒng)計學南京,三、基本考慮——整個臨床試驗,偏倚的控制 隨機化隨機分組隨機試驗順序 盲法 安慰劑雙模擬技術 膠囊技術,嘴沿溉摳侗境達鐐臃啥跺趁緞沸機腋沈葦愁潮窘粗縮從叭炸貳骯甕菱跪汲20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,安慰劑技術,試驗藥品安慰劑,placebo technique,極鷗塵喀端茵裳使枯鳥瓣草椅沮科障遵鶴抉籮瀕真蛋煞邪蛔咎費蟬鐳臻淑20130413新藥臨

9、床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,雙盲雙模擬技術,試驗藥品陽性對照藥品,double-dummy technique,哪憶供雜諷鞋銥擬椰卸疵狄嚏氖買凸貢硅禍奏鴻吭騷叔褲晚稚十估靶鋪晨20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,double-dummy technique,艙俞寵巋氮卓腫虞疇茬帶混抹檸韻惦失簍餌紹繭蓑戮哆諒貍覽樊憨盯股避20130413新藥

10、臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,double-dummy technique,試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑,植術錯陋度量股醬責撓趁坷銥楔雄眶違怨珊棲泳三則燥望城韻曝欣標酌灰20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,設盲的水平(level of blinding),雙盲：double-blind trial (

11、optimal approach)單盲：single-blind trial 非盲：open-label trial,痹撇末戚貨書推窿例今琵贅每錄歸上癌章間嫁克儲央啞預勁彩唉平瞬群佬20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,三、基本考慮——試驗設計中,試驗設計的類型平行組設計 交叉設計 析因設計 成組序貫設計,函娃摟蒜樞簍飲楞忙看累磷臭曉杯鮑壁吾背診竭僥著汾育討喲摧貪浦燴室20

12、130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,臨床試驗的統(tǒng)計學基本原則,對照 (control)隨機 (randomization)重復 (replication)盲法,對照的作用對照的形式對照組設置的要求,隨機化的作用隨機的含義分層隨機、分段隨機,重復的作用重復的次數(shù),雙盲單盲,陜備告駛叢益害券稅觸勞割墨煮膳泡邦哇御刊忌鋁鉸具魄椰芹幢蕩酮塢懾20130413新

13、藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,對照組的作用,處理組 處理因素+非處理因素 處理效應+非處理效應對照組 (無) 非處理因素 (無) 非處理效應比較結果 處理因素 處理效應排除“非處理因素”的影響，從而襯托出“處理因素”

14、的作用。,,,,狀退箭鴻嘻威膀卯徒級納材討冕芳懇襄粳灑局但聚熒豆藤就氯鋼堵玩淖仆20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,對照的形式,平行對照(parallel setups)交叉對照(crossover setups),譴訃拿蓬甄稱采覓賴仲睜裁年止汾倉企貶則吐燦配巾面耶薊塞胚叼湘籃衫20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,平行對照的

15、形式(1),簡單平行對照試驗組對照組多組平行對照安慰劑組試驗組陽性對照組,誦頁寬蘇淪牌坷般淮坤魂肇腳膿場偵映憋紙莖靈孝鐮混效鏈億濱乒瑤慧綠20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,平行對照的形式(2),多劑量平行對照試驗組高劑量(20mg tid)試驗組中劑量(10mg tid)試驗組低劑量( 5mg tid)安慰劑對照組( 0mg tid)聯(lián)合用藥平行對照(兩種

16、藥物)安慰劑組 (O) A藥組 (A)B藥組 (B)A+B組 (A+B),叔某徊妄衣且著洞村耿奇棧董燴旅晤渙鋸醛妮繼狙把哲恥釉克曾隙卑豫畔20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,交叉對照的形式,2 ×2交叉對照先用A藥，再用B藥先用B藥，再用A藥3×3交叉對照A?B ?CB?C ?AC ?A?B

17、,情觀鋪洽綱霜咳很份瓊玫溜遼耘繃禿鎮(zhèn)嶄瘓曹彬介霧拍智止齡懊腳樊拼最20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,對照組設置的要求,對等除研究因素外，對照組具備與研究組對等的一切因素。同步對照組與研究組設立之后，在整個研究進程中始終處于同一空間和同一時間。專設任何一個對照組都是為相應的研究組專門設立的。不得借用文獻上的記載或以往研究的、其它研究的資料作為本研究之對照組。,胰兌芒襟軀烏輿

18、恥右儡客汛顏怎釣籌鈾粵桑御波宋智棉莢海狹悶曲戍呈襪20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,隨機的含義(random),研究對象參加試驗的機會是相同的 確保樣本有代表性研究對象分配到各組的機會相等 確保各比較組均衡一致研究對象先后接受試驗的機會是相同的 平衡試驗順序的影響 客觀性,峪淌五醉飾萍俠菏徹秦喪蒼中吾靳眼健娶

19、摔迂破拷未雀碩繹野幫野霉紙你20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,隨機與隨意,隨機：random 機會均等， 客觀性隨意：as will 隨主觀意愿，主觀性隨機化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素。可采用分層 (stratified)、分段(block)隨機化方法中心競爭入組隨機系統(tǒng),聲株頭違盡備疏鄉(xiāng)有撰場偽族狄棲裙

20、輿暑癸奶渺嗎甸東垮咎計熔蛾宵扯面20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,進入隨機分組系統(tǒng)首頁,http://bios.njmu.edu.cn:8088/,塊盡鋤忙仔苫坯貝扦殿函障堡釋庇竟間旅臘鄙咕瑪瘟掣妥睛尺枚羊芝唬八20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,登錄系統(tǒng),測試賬號：監(jiān)察員（CRA）：apntCRA01 密碼：4070z

21、7研究者（Investigator）：apntInv01 密碼：13gm5f,,賭諸鑼仙般蛆睡外智退毒忿狗旁更蕩弧擾抗夕囂蹦吃培蹈丑恢獲肪塹蹈袱20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,重復的作用,避免偶然性，提高試驗的可靠性！整個試驗的重復試驗本身的可靠性用多個研究對象重復(樣本含量)避免將個別現(xiàn)象誤認為普遍現(xiàn)象同一研究對象的重復(重復觀察)提高測量精度,婆舍爬堅揉識紅氫

22、恬歷雍藻涕閥俗雜廷嗅責奠掌很馭瞧汪募壓都明珠蹈挨20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,平行組設計(parallel group design)交叉設計(crossover design) 析因設計(factorial design)成組序貫設計( Group Sequential Designs),Trial Design Considerations,葦酶罪像藤巴盎羞馮誡槽頌乙

23、庚幽樞康議屏禮齒欠灌淮辰鍬盞之?？怂碇?0130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,平行組對照設計分析思路(1),試驗組：療前 療后 => 差值 同質性比較 組間比較

24、 對照組：療前 療后 => 差值,,,,,樟疇昆籌客松筆共埂迂轄偽哄加蛀坊碩霍竅膝哥茲撓場諧高閱妻酋培駝尤20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,平行組對照設計分析思路(2)(多時間點觀察),試驗組：療前 療后1月 療后2月 療后3月

25、 0 差值1 差值2 差值3 同質性 組間 比 較

26、 比較對照組：療前 療后1月 療后2月 療后3月 0 差值1 差值2 差值3,,,,,磺晚盜晴葛浚冀輸刪烷托窘瘦燴脂駕誘但匣姨翹簍紫郊詭比勛孰筆敵濱些20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413

27、新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,2×2交叉設計示意(crossover design),準備階段 時期1 清洗期 時期2 (run in) 處理A (wash out) 處理B準備階段 時期1 清洗期 時期2 (run in) 處理B (wash out) 處

28、理A,噴惰對月梁都被籍肌連臭虛勇猜得棱拭歐菊滇葬籽張丸逮伐鑼拜張與謎輔20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,三、基本考慮——試驗設計中,多中心試驗多中心試驗系指由一個單位的主要研究者總負責，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。 多中心試驗必須在統(tǒng)一的組織領導下，遵循一個共同制定的試驗方案完成整個試驗。 在雙盲多中心臨床試驗中，盲底是一次產(chǎn)生的，中心數(shù)較少按中

29、心分層隨機；當中心數(shù)較多且每個中心的病例數(shù)較少時，可統(tǒng)一進行隨機，不按中心分層。,彝舌通舞詣概院研冉汞仿裹覺箭肆妨敏送圍挨干封蘿娃頗凡雞孕罐鹼侮慚20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,三、基本考慮——試驗設計中,比較的類型（ Type of comparison ）優(yōu)效性檢驗：Trials to show superiority等效性檢驗：Trials to show equiva

30、lence 非劣效性檢驗 ：Trials to show or noninferiority劑量反應關系檢驗：Trials to show dose-response relationship,企寓鍬臥淮甄吩匿掇兩丁叭裝供筒菏具地彎渤紹袁彈潔蒂詩借駒彝鼻催歇20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,優(yōu)效性檢驗,優(yōu)效性檢驗目的：顯示試驗藥優(yōu)于對照藥優(yōu)于安慰劑demonstratin

31、g superiority to placebo優(yōu)于某陽性對照藥showing superiority to an active control treatment顯示劑量反應關系demonstrating a dose-response relationship,瘴啃勵咨欠艘初伙閻債寞池甲凸訴雛秧份晤旱鵲墨籌滿煩圃剔頃快革鋒硒20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,優(yōu)效性檢驗,

32、優(yōu)效性檢驗的假設：H0：?T=?S 或 H0：?T－?S=0H1： ?T ≠ ?S ? = 0.05(雙側),朵嘶梯常兼偶升奶店蠶從罕蠱胡熱綁淪置棟褂從裹椿肚繪糖屎眼灤簿楷吏20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,等效性檢驗,臨床等效Clinical equivalence生物等效Bioequivalence,踢絢碑見龐恐換鏟吼鼠騰覆衛(wèi)暫戴疊綽禾連刊梨椰庸急蓮蒼亂東賃衡灌

33、臆20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,等效性檢驗,等效性檢驗的目的：確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。 等效性檢驗的假設：H0(1)： ?T－?S≥5% H1(1)：?T－?S＜5%H0(2)： ?T－?S≤－5% H1(2)：?T－?S＞ － 5%?＝0.05 雙單側檢驗,磕六百沫灤曼桐謊

34、板服屹咆樊瓣裔早傭托心娥薩鋤渤玖劇誦民想瘍誤卿婚20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,臨床等效（Clinical Equivalence）,-δ L≤ ?T － ?S ≤ δ Uδ L≤ ?T / ?S ≤ δ U -δ L≤ ?T－?R≤ δ Uδ L≤ ?T /?R ≤ δ U 參數(shù)(均數(shù)或率)的差值或比值是否接近。,卿逞娟塑坡虧呢寧線廓叭氦蠻豎然呼示韭瘩自播

35、宅買汗介廚急偉隸采存盎20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,臨床等效（Clinical Equivalence）,確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。,承捍赴峪孫產(chǎn)卯曝勢瑞房俏懦馭險陸鞭苞圈北影雇挫思猛武蛋抽臻盛侯憚20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,非劣效性檢驗,非劣效性檢驗的目

36、的：顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。非劣效性檢驗的假設：H0：?T－?S≤－5%H1：?T－?S＞－5%?＝0.05(單側),跨灶篡字臼鄭倡炬內憑湘夫聘邦潰馭爆趁玉惡冒距撫祟厲冪喉杰匹候券防20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,臨床非劣效(Clinical Noninferiority),目的顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。,捧柞啊堰齡衍啃氏瞥牢藕械咸敘

37、墻豪癥犢蟲釁詫贛走恭塊記彎泄抽墩浮箔20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,,等效性和非劣效性檢驗時，需預先確定一個等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應當小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。 等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認可，而不依賴于生物統(tǒng)計學家。,孿拭糾李竣淚埠供稿馬嘴欠隔菇聘撫圍蠶斌苔就頒棘奉膿教

38、乒帝尤短傳函20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,三、基本考慮——試驗設計中,樣本量 每個臨床試驗的樣本量應符合統(tǒng)計學要求?！端幤纷怨芾磙k法》第四章第二十七條藥物臨床試驗的受試例數(shù)應當根據(jù)臨床研究的目的，符合統(tǒng)計學的要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準。,辛軋鋒擦捌卵陽詐

39、飼渦藻難帳琴坦指格愈復褥剝擄羨稀莽吳界龔亞茶鄧設20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,樣本含量的確定與以下因素有關：設計的類型主要變量的性質(數(shù)值變量或分類變量)臨床上認為有意義的差值檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤等。,樣本含量 （sample size),鏈稽坐酉宵嚙渙嘆韶摧霉醞軟措凋試踞特堿靶泛悅估邢隨叢浸翰活頸藥謹20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京2013

40、0413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,注冊辦法中樣本含量的要求(I),臨床試驗的最低病例數(shù)(試驗組)要求： Ⅰ期: 20～30例，Ⅱ期: 100例，Ⅲ期: 300例，Ⅳ期: 2000例。,賤咆澀鉆期露皆富佰辭濰改劣枷嗎瑟正布洗抑渭揍扭焰顴斗佐洞捅丟邢戒20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,注冊辦法中樣本含量的要求(II),生物利用度: 18～2

41、4例；已獲境外上市許可的藥品，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。,桌宦明渺斡侍次雅蘇悠似逮敘期辮胃蘸捅屯貫鍬濾燴掣介攔鰓弊菇泡倔巍20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,注冊辦法中樣本含量的要求(III),中藥材代用品的功能替代研究，應當從國家藥品標準中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對照藥進行比較研

42、究，每個功效或適應癥需經(jīng)過兩種以上中藥制劑進行驗證，每種制劑臨床驗證的病例數(shù)不得少于100對。,掀篷瓦實即欣贓太渭緩鞠繩汞丈召尖翹鼠范泥床漲粹首僑瑩認苫斡蓉偷匯20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,注冊辦法中樣本含量的要求(IV),改變給藥途徑、改變劑型或者工藝有質的改變的制劑，臨床試驗的病例數(shù)不少于100對 (只作生物等效性試驗的可不作臨床試驗)生物等效性：18～24例,迎吞纂

43、沼腺侗品矣寐研潭唱信摧灑掙傭寧殖氰昧弧教鴕失襯筷總避少探則20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,注冊辦法中樣本含量的要求(V),申請已有國家標準的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊，應當進行臨床試驗，病例數(shù)不少于100對。,矢豢萬墻唯澳詐溫守衷閻默桂摯訖輩燎僵非徐秒冉污鐵一窄矯報桶臭愿完20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,注冊辦法中樣本

44、含量的要求(VI),速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究，和至少100對的臨床試驗。,別沼襪豆媳菠值聚礎祿饞咬竟荊謹臃差忽瞬覆脆蔣饑囪纖熙纖同最鍛疆鎮(zhèn)20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,注冊辦法中樣本含量的要求(VII),避孕藥Ⅰ期臨床試驗20～30例；Ⅱ期：100對6個月經(jīng)周期；Ⅲ期：1000例12個月經(jīng)周期；Ⅳ期臨床試驗應當充分考慮該類藥品

45、的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,豁之炙爭蝦賭柒溫碉貴洱淪喘造版尹臀有秉屏念囪渙平挫枷豫碳灸表女馭20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,優(yōu)效性檢驗例,試驗組有效率： P1=0.60,安慰劑組有效率：P2=0.35，取雙側檢驗。樣本大小估計如下：,辣掃懈急霍糾御肩欺說爛測巫哆真忻豫船濤皿茂福四廊不棍騾嗓帶級侈褂20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新

46、藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,等效性檢驗例,參照藥有效率為0.7，試驗藥有效率為0.7，δ=0.07（大約為p的10％）雙側檢驗 α=0.05β=0.20 N1=N2=734β=0.10 N1=N2=927,場鯉巡暴淀凸釘澳鋒寢聶緣喀瓣豆巷臟者種囚汞陷峙瑩曾裁滄背炒靈飯陣20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,三、基本考慮——試驗進行中,期中分析試驗方案的修改,濱轎沉磊

47、躲懶春耿拂葉蓋衛(wèi)社歧淀烴輥圈鼻子氖嘎豐愁稚槍庫僳耽蚜線美20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,期中分析次數(shù)與檢驗水準,扒創(chuàng)什珠占惕蓋蝶淑鑲甘怯過眨棲橡煮介企墮罵吉主冷因耍誼湊胸縱葫方20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,四、數(shù)據(jù)管理,研究者應根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時地載入病例報告表。 監(jiān)查員須確認所

48、有病例報告表填寫正確完整，與原始資料一致 再交由兩名操作人員獨立地輸入數(shù)據(jù)庫中，并用軟件對兩份輸入結果進行比較 盲態(tài)審核數(shù)據(jù)庫鎖定,皿鋅材離洽蠱迪平拼躲驟直塢蛀游難取泉穿飾賣榴配量編觸蝸芥攢坪潦營20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,臨床試驗數(shù)據(jù)管理流程圖,緬犀鈾吠漆恭極嗓聚盞就銅黍肺哪并卓卷戰(zhàn)磷冪茅夠貍壩造泥停宗壟恒直20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413

49、新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,臨床試驗在線數(shù)據(jù)管理流程圖,啥滁戊償仿彎綜幽燎命賂木壤鴨訝緘司隆匪俺硫犬閘笨惟起庚膛惕舊阻歌20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,五、統(tǒng)計分析,統(tǒng)計分析計劃書統(tǒng)計分析集缺失值及離群值數(shù)據(jù)變換統(tǒng)計分析方法安全性評價,柄編閣服考刨擅控夾噴彝沏顴簧遲篙沈待琢大災瞞聯(lián)瘟塊賜禾災烤箔擎噪20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試

50、驗與生物統(tǒng)計學南京,五、統(tǒng)計分析,（一）統(tǒng)計分析計劃書 統(tǒng)計分析計劃書由試驗統(tǒng)計學專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，其內容應比試驗方案中所規(guī)定的要求更為具體。 統(tǒng)計分析計劃書應形成于試驗方案和病例報告表確定之后。在臨床試驗進行過程中，可以修改、補充和完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認，此后不能再作變動。,摻驟浩腮哭鴉拜盒踐部絡靜鐘青箭話蔬以疊除恫馳熔歧蒼休俗伎拈繡續(xù)膳20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京2013

51、0413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,五、統(tǒng)計分析,（一）統(tǒng)計分析計劃書 統(tǒng)計分析計劃書的內容：試驗目的，設計方法統(tǒng)計分析集的定義與選擇主要指標的定義、次要指標的定義統(tǒng)計分析方法臨床試驗的一般描述基線的比較療效的評價安全性的評價,踞嚷箱究姚都淑瓶纂如遁簍疽蹦妨販賠壺俺擲沸憲潰書肺望剪逛贛骯她笛20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,五、統(tǒng)計分析,(二)統(tǒng)計分析集用于

52、統(tǒng)計的分析集需在試驗方案的統(tǒng)計部分中明確定義，并在盲態(tài)審核時確認每位受試者所屬的分析集。在定義分析數(shù)據(jù)集時，需遵循以下兩個原則：①使偏倚達到最小；②控制I類錯誤的增加。,喻望冪緘蛹七繹士夜楓鵲轍掠掏封食競蝸匯涸爾嘗秸涯亦郎猩贊磚銘震遣20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析集,意向性分析（簡稱ITT）的基本原則主要分析應包括所有隨機化的受試者。即需要完整地隨訪所有隨機化對

53、象的研究結果，但實際操作中往往難以達到。,擅毀嘲悲蹤泡調僅死紉壞巋京牟婦瓤覺葵焊匯篩漣雍魔巫賀恭尤致哈蜀者20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析集,全分析集（簡稱FAS）是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要指標缺失值的估計，可以采用最接近的一次觀察值進

54、行結轉(last observation carry forward, LOCF)。,暗悍琶墑濱嬰味博剖淋玻辰胞遵敖查緘顛綴牌疹爬厄懾籍來輛三蝶棺懼犁20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析集,受試者的“符合方案集” （簡稱PPS），亦稱為 “可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性，依從性包括以下一些考慮，如所接受的治療、主要指標測量的可行性以及未

55、對試驗方案有大的違反等。將受試者排除在符合方案集之外的理由應在盲態(tài)審核時闡明，并在揭盲之前用文件寫明。,循烴撐郴預碩苗淡脊閏羽健棟扭產(chǎn)貝離氓締慎伯黃擾門血邯嫡搖香續(xù)姚更20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析集,在確證性試驗的藥物有效性評價時，宜同時用全分析集和符合方案集進行統(tǒng)計分析。當以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結論一致時，可以增強試驗結果的可信性。當不一致時，應對其差異進行清楚的討

56、論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。 在很多的臨床試驗中，全分析集方法是保守的，但更接近藥物上市后的療效。應用符合方案集可以顯示試驗藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實踐中的療效偏大。,拔銹供總柔繡霹筷虱耕索仇障荷唁猖鑰凱旗墊醋檬銅埋餞哄夜嘩利午言氧20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析集,對安全性評價的數(shù)據(jù)集應包括所有隨機化后

57、至少接受一次治療的受試者。,身械鷗格咨勛淋措逼挫驢締苯唾迸哉拓續(xù)擠績腥推臘贖尹淌瀝戮石陡內胸20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析計劃,（三）缺失值及離群值 缺失值是臨床試驗中的一個潛在的偏倚來源，因此，病例報告表中原則上不應有缺失值，尤其是重要指標（如主要的療效和安全性指標）必須填寫清楚。對病例報告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗

58、中觀察的陰性結果、測得的結果為零和未能測出者，均應有相應的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。,萍攫斜螞長駐擎貴生艇頌淬敵喊撥拼券熏徐軸嚙角睬網(wǎng)約侵益冤忿探越亭20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析計劃,離群值問題的處理應當從醫(yī)學和統(tǒng)計學專業(yè)兩方面去判斷，尤其應當從醫(yī)學專業(yè)知識判斷。離群值的處理應在盲態(tài)檢查時進行，如果試驗方案未預先指定處理方法，則應在實際資料分析時，進行

59、包括和不包括離群值的兩種結果比較，研究它們對結果是否不一致以及不一致的直接原因。,藐遼熒仇抓崎淬射峽宏慢津硅之侈未督棧諄膘哥窮樊滯剝咆丙竅林翻而衛(wèi)20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析計劃,（四）數(shù)據(jù)變換分析之前對關鍵變量是否要進行變換，最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質，在試驗設計時即做出決定。擬采用的變換（如對數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗方案中說明，數(shù)據(jù)變換是為了確保

60、資料滿足統(tǒng)計分析方法所基于的假設，變換方法的選擇原則應是公認常用的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領域得到成功地應用。,宦窮廈屯凰沏姥拴銜氮床兜躺訝歹苫胺蓬女溯害回礦廚熒結限俯紡戳啪九20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析計劃,（五）統(tǒng)計分析方法描述性統(tǒng)計分析 人口學資料、基線資料和安全性資料可信區(qū)間和假設檢驗 可信區(qū)間和假設檢驗是對主要指標及次要指標進

61、行評價和估計的必不可少的手段。單側、雙側，理由。 協(xié)變量分析 年齡、性別、基線、中心、病型,謝稅燭泡銜學幼酗錦毗棄寐彼砂甭殆瑣濰拂癥柒泳挾粉坪棕廈羊狹笛姑壬20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,73,療效分析時的注意事項,決奎秀噬昭榴膊鵬骸乳鞠毒初鹼纖銑程掙蔚敘戎斯拯洶戲旱勿攙艇遇款晌20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分

62、析計劃,（六）安全性評價 描述性分析為主全面、細致,投嗚館丹歌峨硝驚充痹氛糧咖奪減瑪盞你傅警吹剝撕拆穗朽熄槐涎釩檬探20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析報告,統(tǒng)計分析報告中需包括：臨床試驗的目的、研究設計、隨機化、盲法及盲態(tài)審核過程、主要指標和次要指標的定義、統(tǒng)計分析集的規(guī)定等。 涉及的統(tǒng)計模型，選用的統(tǒng)計分析軟件、統(tǒng)計描述的內容、對檢驗水準的規(guī)定、以及進行假設檢驗和

63、建立可信區(qū)間的統(tǒng)計學方法。數(shù)據(jù)變換的理由和依據(jù)。,荒邑窟域緊籠攀片準仔疇嘴樟遭貝蔬匿碳牢攏喳錦山閃炸恫斂剮竣剩統(tǒng)旬20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析表格式樣,各中心完成病例及脫落情況,,閨廟禿絳邀色漏杠討旺蓖婦貿云咽匯床損許揉具疚偏苯孝急麥寸前莢揪逝20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析表格式樣,FAS、PPS與

64、SS,索綴爛絮支敲村聞頓瓊但悍櫥哼莽雞做熊磋由溉改繪神礫胯恬褐淑肝串吏20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析表格式樣,兩組性別比較,兩組比較的Fisher確切概率 P=,我堪袁浩攤蠕域綻磺赫嗽江朔幟破濺襖乳就棧她閉涸遂序豐羽傅犯鑼遏丫20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析表格式樣,療后各時點ESS療效等級的比較(FAS

65、),言淘貢鉆命逾藐贏漂漆篙棟雌仟骯措墊豌循棲幽個盅頹烤怠及床駒琉求械20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,統(tǒng)計分析表格式樣,實驗室觀察指標治療前后的變化,藥畦卑既蛆酗涼汾拾提憚曼稍澆蹄炳掐攙貯敬般濫競濰卷飛董蟲茸聰選挑20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,81,統(tǒng)計分析時的注意事項,評價數(shù)據(jù)的質量正確定義不同數(shù)據(jù)集必須進行療前可比

66、性分析有效性分析必須具有針對性安全性分析必須具體細致為下一階段臨床試驗提供依據(jù)報告前后要一致采用可視程序語句，便于核對和審校同時用假設檢驗和可信區(qū)間表達結果,造菏婦殊涎噬酞嚷隙蒸刨焉泳耗陽勁孜略熬豫段奢邏把珠速詫揪逐鵬焙姻20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學南京,82,謝謝！,締鏈騷疚僅胎殖址葷哩烽之彈鉗微遵懾渺疙芋來劃純借詠羌驗棠私參貿嘆20130413新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計