新藥開(kāi)發(fā)研究與新藥臨床試驗(yàn)剖析

1、新 藥 開(kāi) 發(fā) 研 究 與 新 藥 臨 床 試 驗(yàn) 余世榮 QQ792925910）,新藥的研發(fā)過(guò)程,新藥的基本概念和分類(lèi),藥品（Pharmaceutical Product）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。 新藥：新藥是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品。 新藥注冊(cè)分類(lèi)：中藥、天然藥物（11類(lèi)）、化學(xué)藥品（6類(lèi)）、生物制品（治療性15類(lèi)；預(yù)防性1

2、4類(lèi)）,新藥開(kāi)發(fā)研究與新藥臨床試驗(yàn),第一節(jié) 新藥研究開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程 第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范 第三節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的步驟與方法 第四節(jié) 臨床試驗(yàn)基本要求與原則,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過(guò)程,臨床前研究,臨床研究,售后調(diào)研,藥學(xué)研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究,Ⅰ期臨床Ⅱ期臨床Ⅲ期臨床,Ⅳ期臨床,申請(qǐng)臨床試驗(yàn),申請(qǐng)生產(chǎn),,,,,,,,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過(guò)程一、臨床前研究,主要藥效學(xué)研究一般藥理學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)研究,藥學(xué)研究

3、藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究,《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，GLP-good laboratory practice ： 是對(duì)從事（藥物、農(nóng)藥、化妝品、食品添加劑等）非臨床試驗(yàn)研究的規(guī)劃設(shè)計(jì)、執(zhí)行實(shí)施、管理監(jiān)督、記錄包括實(shí)驗(yàn)室組織管理、工作方法和有關(guān)條件等所提出的法規(guī)性文件。,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過(guò)程 一、臨床前研究,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過(guò)程 二、申請(qǐng)臨床試驗(yàn),在藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)將相關(guān)研究材料報(bào)送SFDA備案，并抄送臨

4、床試驗(yàn)單位所在地和受理該申請(qǐng)的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)。已確定的臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名參加研究單位及其研究者名單倫理委員會(huì)審核同意書(shū)知情同意書(shū)樣本等,未經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的新藥一律不準(zhǔn)進(jìn)行人體試驗(yàn)研究!,,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過(guò)程 二、申請(qǐng)臨床試驗(yàn),SFDA批準(zhǔn)其臨床研究后，新藥必須在SFDA確定的新藥臨床藥理基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)和承擔(dān)單位，并經(jīng)SFDA核準(zhǔn)后進(jìn)行臨床研究。由研制單位免費(fèi)提供

5、試驗(yàn)用藥并承擔(dān)臨床研究所需的費(fèi)用。,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過(guò)程 三、臨床試驗(yàn),藥物的臨床試驗(yàn)（包括生物等效性試驗(yàn)），必須經(jīng)過(guò)SFDA批準(zhǔn)，且必須執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice, GCP ）。新藥臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四期試驗(yàn) 。,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過(guò)程 四、申請(qǐng)生產(chǎn),新藥一般在完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)后，經(jīng)SFDA批準(zhǔn)，發(fā)給新藥證書(shū)。有《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》并符合SFDA《藥品生產(chǎn)

6、質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP：good manufacturing practice）相關(guān)要求的企業(yè)或車(chē)間，可同時(shí)發(fā)給批準(zhǔn)文號(hào)，取得批準(zhǔn)文號(hào)的單位可生產(chǎn)新藥。,第一節(jié)　新藥研發(fā)的基本過(guò)程 五、新藥監(jiān)測(cè)期,SFDA對(duì)批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立監(jiān)測(cè)期，自批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計(jì)算，最長(zhǎng)不得超過(guò)5年。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考察新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并每年向所在地省、市、自治區(qū)藥監(jiān)部門(mén)報(bào)告。發(fā)現(xiàn)新藥存在嚴(yán)重質(zhì)量問(wèn)題、嚴(yán)重或者非預(yù)期的不

7、良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)及時(shí)報(bào)告。經(jīng)調(diào)查后上報(bào)SFDA。,第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范,臨床試驗(yàn)（Clinical Trial）：指任何在人體（病人或健康志愿者身上）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示研究藥品的作用、不良反應(yīng)及／或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定研究藥品的療效與安全性。,臨床試驗(yàn)規(guī)范,用赫而辛基宣言原則指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行人體生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)，確保受試者的權(quán)益與隱私得到保護(hù)。確保新藥臨床試驗(yàn)研究的合理性、科學(xué)性、準(zhǔn)確性、可靠性。對(duì)

8、新藥安全性、有效性做出正確評(píng)價(jià)，使合格的藥品上市，確保用藥安全有效。,2.1 臨床試驗(yàn)規(guī)范,一、WHO的GCP指導(dǎo)原則 二、我國(guó)的GCP指導(dǎo)原則三、赫而辛基宣言的基本原則 四、實(shí)施GCP的基本條件,第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范一、WHO的GCP指導(dǎo)原則,前言專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)名詞解釋1、臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備與必要條件2、臨床試驗(yàn)方案3、受試者的保護(hù)4、臨床試驗(yàn)研究人員的職責(zé)5、申報(bào)主辦者的職責(zé)6、監(jiān)督員,7、安全性監(jiān)察8、記錄保存與數(shù)

9、據(jù)處理9、統(tǒng)計(jì)與分析10、對(duì)試驗(yàn)藥品的管理與責(zé)任11、藥物權(quán)威管理當(dāng)局的作用12、進(jìn)行臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證13、有關(guān)多中心試驗(yàn)的考慮,第二節(jié) 臨床試驗(yàn)規(guī)范二、我國(guó)的GCP指導(dǎo)原則,藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局令(第13號(hào)) 一九九九年九月一日發(fā)布,第一章 總　　則第二章 臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件第三章 受試者的權(quán)益保障第四章 試驗(yàn)方案第五章 研究者的職責(zé)第六章 申辦者的職責(zé)第七章 監(jiān)查員的

10、職責(zé)　　第八章 記錄與報(bào)告第九章 統(tǒng)計(jì)分析與數(shù)據(jù)處理第十章 試驗(yàn)用藥品的管理第十一章 質(zhì)量保證第十二章 多中心試驗(yàn)第十三章　附則,藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）,第一章　　總　　則　 　第一條 　為保證藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù) 《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，參照國(guó)際公認(rèn)原則，制定本規(guī)范?！〉诙l 　藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)

11、查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。 　　第三條 　凡藥品進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)，包括人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)，均須按本規(guī)范執(zhí)行。,藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）,第二章　臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件　第四條　所有以人為對(duì)象的研究必須符合《赫爾辛基宣言》和國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。參加臨床試驗(yàn)的各方都必須充分了解和遵循這些原則, 并遵

12、守中國(guó)有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)。,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范三、赫爾辛基宣言的基本原則,于1964年在芬蘭赫爾辛基召開(kāi)的第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上宣讀并被大會(huì)采納，1975年在日本東京舉行的第二十九屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)上正式通過(guò)，此后于1983年、1989 年和1996年分別經(jīng)第三十五、四十一和四十八屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)修訂。,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范有關(guān)人體實(shí)驗(yàn)的赫爾辛基宣言的基本原則,1.應(yīng)符合科學(xué)原則，并以充分的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及全面了解有關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)為基

13、礎(chǔ)。2.試驗(yàn)方案應(yīng)報(bào)送給特別指定的獨(dú)立的委員會(huì)供其考慮評(píng)論和指導(dǎo)。3.必須由有醫(yī)學(xué)資格的人員對(duì)受試者負(fù)責(zé)。4.只有當(dāng)試驗(yàn)?zāi)康牡闹匾圆粊営趯?duì)受試者的潛在風(fēng)險(xiǎn)。,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范有關(guān)人體實(shí)驗(yàn)的赫爾辛基宣言的基本原則,5.應(yīng)事先謹(jǐn)慎評(píng)估其對(duì)受試者及其他人預(yù)期利益及可能風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)此進(jìn)行比較權(quán)衡。對(duì)受試者利益的關(guān)注必須永遠(yuǎn)置于對(duì)科學(xué)與社會(huì)利益的關(guān)注之上。6.應(yīng)注意尊重受試者的隱私，最大限度地減少試驗(yàn)對(duì)受試者身體、精神和人格的影響。

14、7.醫(yī)師應(yīng)確信試驗(yàn)的危險(xiǎn)性可以預(yù)見(jiàn)，如發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)的危險(xiǎn)性超過(guò)預(yù)期利益，應(yīng)停止試驗(yàn)。,8.在發(fā)表研究結(jié)果時(shí)，醫(yī)師有責(zé)任確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。9.每位候選的受試者均應(yīng)被恰當(dāng)?shù)馗嬷嘘P(guān)本項(xiàng)研究的目的、方法、預(yù)期利益、潛在危險(xiǎn)及可能要承受的不適。并被告知有權(quán)退出試驗(yàn)。醫(yī)師應(yīng)獲得受試者自愿給予的知情同意，最好是書(shū)面的。,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范有關(guān)人體實(shí)驗(yàn)的赫爾辛基宣言的基本原則,10.必要時(shí)為避免受試者有被脅迫之嫌，知情同意書(shū)應(yīng)由不參加本項(xiàng)試驗(yàn)并

15、與其完全無(wú)關(guān)的醫(yī)師來(lái)獲取。11.當(dāng)受試者無(wú)法律資格（如受試者身體或精神不健全或因未成年）時(shí)，應(yīng)依照國(guó)家法律，從其法定監(jiān)護(hù)人處取得知情同意書(shū)。12.研究方案中必須有已顧及道德方面考慮的說(shuō)明，并應(yīng)表明該方案符合本宣言的原則。,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范有關(guān)人體實(shí)驗(yàn)的赫爾辛基宣言的基本原則,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范四、實(shí)施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員,負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的研究者應(yīng)具備的條件：,（一）在合法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有任職

16、行醫(yī)的資格。（二）具有試驗(yàn)方案中所要求的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)。（三）對(duì)臨床試驗(yàn)研究方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)或者能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo)。（四）熟悉申辦者所提供的與臨床試驗(yàn)有關(guān)的資料與文獻(xiàn)。（五）具有并有權(quán)支配進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)所需要的人員和設(shè)備條件。（六）熟悉臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，遵守國(guó)家有關(guān)法律、法規(guī)和道德規(guī)范。,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范四、實(shí)施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 2、建立各單位的倫理委員會(huì),倫理

17、委員會(huì),至少由5人組成，醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員、法律專(zhuān)家、非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范四、實(shí)施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 2、建立各單位的倫理委員會(huì) 3、試驗(yàn)前獲得病人或志愿者的知情同意書(shū),,知情同意書(shū) 我自愿參加××藥物I期臨床試驗(yàn)、包括耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。對(duì)本試驗(yàn)意義

18、、目的和具體方法已經(jīng)了解，也知道該藥性能、藥效和可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。我已獲通知，如在試驗(yàn)過(guò)程中我不愿繼續(xù)參加時(shí)，我有權(quán)隨時(shí)終止試驗(yàn)。我同意作為志愿者參加此項(xiàng)試驗(yàn)工作，并愿意按試驗(yàn)要求與試驗(yàn)者合作，完成試驗(yàn)任務(wù)。 志愿者：（簽名） 研究者：（簽名） 年 月 日,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范

19、四、實(shí)施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 2、建立各單位的倫理委員會(huì) 3、試驗(yàn)前獲得病人或志愿者的知情同意書(shū) 4、制定符合GCP要求的臨床試驗(yàn)方案,制定符合GCP要求的臨床試驗(yàn)方案,Protocol為臨床試驗(yàn)的主要文件，也可作為試驗(yàn)合同。試驗(yàn)背景理論基礎(chǔ)和目的試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件······,研究者和申辦者共同商定

20、、簽字報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范四、實(shí)施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 2、建立各單位的倫理委員會(huì) 3、試驗(yàn)前獲得病人的知情同意書(shū) 4、制定符合GCP要求的臨床試驗(yàn)方案 5、建立標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（standard operating procedure， SOP）,建立標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)準(zhǔn)操作程序,☆標(biāo)準(zhǔn)操作程序（standard operating procedure， SOP）為有效

21、實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)而詳細(xì)的書(shū)面規(guī)程?！畎ǎ翰∏榕袛鄻?biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)、病情觀察表格、使用的儀器及其調(diào)試、數(shù)據(jù)的收集和處理方法等?！钅康模菏共僮鞒绦蚧⒁?guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，確保測(cè)定、試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確無(wú)誤。,第二節(jié)　臨床試驗(yàn)規(guī)范四、實(shí)施GCP的基本條件,1、選擇合格的臨床試驗(yàn)單位和研究人員 2、建立各單位的倫理委員會(huì) 3、試驗(yàn)前獲得病人的知情同意書(shū) 4、制定符合GCP要求的臨床試驗(yàn)方案 5、建立標(biāo)準(zhǔn)化

22、的標(biāo)準(zhǔn)操作程序SOP 6、進(jìn)行正確的數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析7、建立臨床試驗(yàn)質(zhì)控監(jiān)督體系,第三節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的步驟與方法,一、Ⅰ期臨床試驗(yàn)二、Ⅱ期臨床試驗(yàn)三、Ⅲ期臨床試驗(yàn)四、Ⅳ期臨床試驗(yàn),新藥臨床研究,定義 指新藥開(kāi)發(fā)研究后期的臨床藥理學(xué)研究，以認(rèn)識(shí)新藥用于人體的安全有效性。根據(jù)不同類(lèi)別新藥的技術(shù)要求分為：臨床試驗(yàn)（clinical trial）生物等效性試驗(yàn)（bioequivalent test）,3.1.1 臨

23、床試驗(yàn)種類(lèi),以注冊(cè)為目的的臨床試驗(yàn)當(dāng)?shù)厣a(chǎn)注冊(cè)--為獲得當(dāng)?shù)厣a(chǎn)批準(zhǔn)而進(jìn)行的臨床試驗(yàn)進(jìn)口藥品注冊(cè)--申請(qǐng)?jiān)谖覈?guó)進(jìn)口的藥品、按照SFDA規(guī)定的程序和要求進(jìn)行臨床試驗(yàn),3.1.1 臨床試驗(yàn)種類(lèi),非注冊(cè)為目的的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)未在任何國(guó)家上市的藥品—國(guó)外制藥企業(yè)申請(qǐng)未在國(guó)外上市的新藥在我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。,3.1.1 臨床試驗(yàn)種類(lèi),上市后的臨床監(jiān)測(cè)對(duì)監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥進(jìn)一步進(jìn)行療效和安全性的觀察，為5年后的再注冊(cè)提供依據(jù)。,3.1.

24、1 臨床試驗(yàn)種類(lèi),藥物流行病學(xué)及藥物警戒學(xué)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究收集數(shù)據(jù)，不干預(yù)治療，不需要SFDA審批,3.1.2 臨床試驗(yàn)分期,臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。,3.1

25、.2 臨床試驗(yàn)分期,III期：治療作用的確證階段。目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分依據(jù)。IV期：新藥上市后應(yīng)用研究階段。目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。,3.1.3各期臨床試驗(yàn)基本要求,,,,,,,分期,研究?jī)?nèi)容,受試者,試驗(yàn)例數(shù),與要求,備注,I,耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn),

26、健康志愿者（必要,時(shí)為患者）,20~30例,初步人體安全性試驗(yàn),II,多中心臨床試驗(yàn),患者,≥100對(duì),治療作用初步探索階段,IIIIV,擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)上市后監(jiān)測(cè),患者患者,試驗(yàn)組≥300例開(kāi)放實(shí)驗(yàn),≥2000例,治療作用確證階段大范圍的不,良反應(yīng)觀察,3.1.4不同注冊(cè)分類(lèi)化學(xué)藥品的臨床研究要求,表一,,,,,,,注冊(cè)分類(lèi)1、23、4,臨床研究要求

27、臨床試驗(yàn)（I、II、III、IV期）人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和≥100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（每個(gè)適應(yīng)癥不小于60對(duì)）,3.1.4不同注冊(cè)分類(lèi)化學(xué)藥品的臨床研究要求,表二,,,,,,,注冊(cè)分類(lèi),臨床研究要求,5,口服固體制劑非口服固體制劑緩釋、控釋制劑同一活性成分小水針、粉針、大輸液,生物等效性試驗(yàn)（18~24例）（難以進(jìn)行者進(jìn)行≥100對(duì)臨床試驗(yàn)）臨床試驗(yàn)（≥100對(duì)）單次和多次給藥人體藥代

28、動(dòng)力學(xué)研究和臨床試驗(yàn)（≥100對(duì)）進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn),,,注冊(cè)分類(lèi),3.1.5 臨床試驗(yàn)的總體要求,遵循我國(guó)的相關(guān)法規(guī)，包括《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、 《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》獲得SFDA臨床試驗(yàn)批件藥物臨床試驗(yàn)被批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)在3年內(nèi)實(shí)施在有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)進(jìn)行試驗(yàn)用藥需檢驗(yàn)合格,研究者,3.1.5圍繞臨床試驗(yàn)的幾個(gè)要素倫理

29、委員會(huì)申辦方臨床試驗(yàn),SFDA,受試者,3.1.6 監(jiān)察員（Monitor）,定義：監(jiān)察員由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。職責(zé)：保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。,具體：試驗(yàn)前 試驗(yàn)中,確認(rèn)試驗(yàn)單位條件方案執(zhí)行、知情同意、試驗(yàn)進(jìn)展、,,,藥物、CRF填寫(xiě)、

30、不良事件記錄,3.1.7 研究者職責(zé),與申辦方共同制定臨床試驗(yàn)方案嚴(yán)格按照方案實(shí)施臨床試驗(yàn)采取必要的措施以保障受試者的安全將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表,接受監(jiān)察員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門(mén)的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量 處理和報(bào)告嚴(yán)重不良事件,3.1.8 試驗(yàn)用藥的管理,與普通藥品管理不同之處：臨床試驗(yàn)用藥不得銷(xiāo)售包裝與標(biāo)簽--標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專(zhuān)用所有試驗(yàn)用藥僅用于該

31、臨床試驗(yàn)的受試者，研究者不得把試驗(yàn)用藥轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗(yàn)參加者剩余藥物由申辦方回收所有藥物的接收、分發(fā)、使用、回收均記錄,一、I期臨床試驗(yàn),目的：在健康志愿者中研究人體對(duì)新藥的耐受程度，確定藥物的安全劑量范圍及其藥代動(dòng)力學(xué)特征，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)制定安全有效的用藥方案提供科學(xué)依據(jù)。,一、I期臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)前的準(zhǔn)備,①必須獲得SFDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文，藥檢部門(mén)對(duì)準(zhǔn)備用于人體試驗(yàn)的該批新藥的質(zhì)量檢驗(yàn)合格證明。②研究者應(yīng)詳細(xì)閱讀全部

32、臨床前研究資料，并負(fù)責(zé)制定Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案。③參加研究的醫(yī)師和有關(guān)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)詳細(xì)閱讀臨床前藥理與毒理研究資料，并掌握研究?jī)?nèi)容與要求。,一、I期臨床試驗(yàn),人體耐受性試驗(yàn)：觀察人體對(duì)藥物的耐受程度，也就是研究人體對(duì)新藥的最大耐受量或最大安全劑量以及試驗(yàn)期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗(yàn)。人體藥代動(dòng)力學(xué)研究：通過(guò)給藥后藥物在人體體液（血漿、尿液等）濃度的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)，研究新藥的吸收、分布、代謝和排泄等體內(nèi)過(guò)程的規(guī)律。,一、I期臨床試驗(yàn)

33、 人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求,受試對(duì)象：年齡18 ~ 40歲的健康志愿者男女各半體檢合格某些藥物因毒性反應(yīng)太大或藥效在患者的反應(yīng)與健康者差異較大（如抗癌藥、抗心律失常藥及降血壓藥等），可直接在患者進(jìn)行試驗(yàn)。,一、I期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求,初始劑量的確定方法：同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)資料，取其1/2起始量同類(lèi)藥臨床耐受性試驗(yàn)資料，取其1/4起始量同類(lèi)藥臨床有效量的1/10作為起始量無(wú)臨床試驗(yàn)相關(guān)資料，用臨床前動(dòng)

34、物試驗(yàn)結(jié)果推算①Black well法：初始劑量不超過(guò)敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最小有效劑量的1/60。②改良Black well法：兩種動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及兩種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60 ，這四者中取其最低量。③Dollery法：最敏感動(dòng)物的最有效劑量的1% ~ 2%及同類(lèi)藥物臨床治療量的1/10。,一、I期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求,最大劑量的確定方法：采用臨床應(yīng)用的同類(lèi)藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥物

35、）的單次最大劑量采用臨床前動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起癥狀或臟器可逆性損害的劑量的1/10采用臨床前動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)的最大耐受劑量的1/5 ~ 1/2,一、I期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求,試驗(yàn)分組及劑量遞增：在初始劑量至最大劑量一般設(shè)4 ~ 6個(gè)劑量組劑量組間距開(kāi)始遞增快，以后按+1/3遞增，即+100%，+67%，+50%，+30% ~ +35%試驗(yàn)時(shí)，劑量由小到大，逐組進(jìn)行不得在同一受試者中進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試

36、驗(yàn)在低劑量時(shí)，每組可僅試驗(yàn)2 ~ 3例，接近治療量時(shí)，每組6 ~ 8例,一、I期臨床試驗(yàn) 人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求,給藥途徑：應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥一致。觀察指標(biāo)：全面的臨床表現(xiàn)（癥狀、體征）及實(shí)驗(yàn)室檢查等。其他：使用安慰劑統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)與臨床實(shí)際相結(jié)合要重視個(gè)例的檢測(cè)數(shù)值異常,一、I期臨床試驗(yàn) 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)與要求,受試對(duì)象：每組受試者要求8 ~ 12例，其余與人體耐受性試驗(yàn)相同。劑量設(shè)計(jì)：在人體耐受性試驗(yàn)證明無(wú)

37、明顯不良反應(yīng)及擬推薦臨床應(yīng)用的劑量范圍通常設(shè)低、中、高三個(gè)劑量高劑量必須接近或等于人體耐受性試驗(yàn)確定的最大安全劑量中劑量宜為預(yù)期的臨床常用劑量,一、I期臨床試驗(yàn) 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)與要求,給藥途徑：應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥一致。分析方法：應(yīng)選用靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、重復(fù)性好、誤差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要測(cè)定原形藥或/及其活性代謝物的血、尿濃度。,一、I期臨床試驗(yàn) 人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)與要求,藥代動(dòng)力

38、學(xué)參數(shù)的估算和評(píng)價(jià)：根據(jù)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算；主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，單次給藥有：tmax（實(shí)測(cè)值），Cmax（實(shí)測(cè)值），AUC0→t，AUC0→∞，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次給藥有： tmax 、(Css)min、 (Css)max、 (Css)av 、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等；對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說(shuō)明其臨床意義，并對(duì)Ⅱ期臨床研究方案提出建議；從尿藥濃度估

39、算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。,二、Ⅱ期臨床試驗(yàn),目的：主要對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，并推薦臨床給藥劑量。 內(nèi)容：隨機(jī)雙盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，在隨機(jī)對(duì)照條件下詳細(xì)觀察研究藥物的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)。,二、Ⅱ期臨床試驗(yàn),影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的因素多而復(fù)雜 ①病人本身的個(gè)體差異和疾病本身的變異性。 ②試驗(yàn)期間患者往往患有其它疾病或應(yīng)用其它藥物。 ③患者的心理因素和研究者的主觀傾向。,新藥Ⅱ期臨床藥理學(xué)研究的四個(gè)基本原則：代表性(r

40、epresentativeness)合理性(rationality)隨機(jī)性(randomization)重復(fù)性(replication),二、Ⅱ期臨床試驗(yàn),新藥Ⅱ期臨床藥理學(xué)研究的四個(gè)基本原則,代表性：指受試對(duì)象應(yīng)按統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本抽樣，應(yīng)符合總體規(guī)律的原則。合理性：指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既要符合專(zhuān)業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。隨機(jī)性：要求試驗(yàn)中兩組患者的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。重復(fù)性：目的是經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

41、,二、Ⅱ期臨床試驗(yàn)基本要求,1、本期觀察的病例數(shù)不少于100對(duì)。2、試驗(yàn)應(yīng)另設(shè)對(duì)照組（安慰劑對(duì)照組、陽(yáng)性藥物對(duì)照組）。3、受試者應(yīng)以住院病人為主。4、藥物劑量可根據(jù)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果而定。,臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法,隨機(jī)：受試者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，以排除分組中的偏性，均衡組間影響預(yù)后的因素；為更好保證可比性，可采用分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。 配對(duì)：異體配對(duì)，以預(yù)后因素作

42、為配對(duì)條件，如把同年齡段(如相差＜5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成對(duì)，使一些重要的預(yù)后因素在組間的差異減低到最??；自身配對(duì)，同一受試者先后接受兩種不同的處理(也稱(chēng)自身前后對(duì)照)；也可以是同一受試者不同部位(如左右對(duì)稱(chēng)部位)接受不同的處理。,臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法,交叉：同時(shí)期隨機(jī)對(duì)照和自身前后對(duì)照結(jié)合的特殊形式。 撤藥：用來(lái)觀察長(zhǎng)期服藥的患者，在停藥或減量后對(duì)效果的影響和反應(yīng)，評(píng)價(jià)藥物的有效持續(xù)時(shí)間、是否必需終身服藥、

43、確定并排除致病因素等。,臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法,盲法 不盲：受試者和研究者均知道分組情況。 單盲：受試者一方被盲，未盲者的偏性依然可能產(chǎn)生。 雙盲：受試者和試驗(yàn)者均不知道分組情況，保證資料的獲取和評(píng)價(jià)不偏不倚，客觀地進(jìn)行。 三盲：在雙盲的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分組情況，全部資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后再揭盲。,臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法,對(duì)照 空白對(duì)照：對(duì)照組不施加任何處理因素。 安慰劑對(duì)照：安慰劑是一種不含活性藥物的制

44、劑，并加工成大小、形狀、顏色等均與試驗(yàn)藥物一樣。安慰劑對(duì)患者來(lái)說(shuō)，本身沒(méi)有效應(yīng)，但可能產(chǎn)生效果或不良反應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：也稱(chēng)陽(yáng)性對(duì)照。在設(shè)立對(duì)照時(shí)，必須選擇公認(rèn)的、效果好的方法作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。雙模擬對(duì)照：如果兩組的劑型不同，但又要雙盲，這時(shí)可用雙模擬對(duì)照，實(shí)際上是同時(shí)使用不同制劑的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照和安慰對(duì)照。,三、Ⅲ期臨床試驗(yàn),目的：進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥品注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。

45、擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)單位不少于3個(gè)。新藥受試者病例≥300例。其它要求與Ⅱ期臨床試驗(yàn)相同。,四、Ⅳ期臨床試驗(yàn),Ⅳ期又稱(chēng)上市后臨床試驗(yàn)，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)的繼續(xù)。目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。意義：發(fā)現(xiàn)新藥更多的藥理作用、作用特點(diǎn)、潛在的適應(yīng)證、罕見(jiàn)的不良反應(yīng)等。,第四節(jié) 臨床試驗(yàn)基本要求與原則,一、受試者有關(guān)問(wèn)題二、臨床評(píng)價(jià)有關(guān)問(wèn)題三

46、、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)問(wèn)題,一、受試者有關(guān)問(wèn)題,1.病例選擇：應(yīng)寬嚴(yán)適度。①根據(jù)專(zhuān)業(yè)要求定標(biāo)準(zhǔn)②根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求制定標(biāo)準(zhǔn)2.病例淘汰：試驗(yàn)前制定好淘汰標(biāo)準(zhǔn)，不可任意取舍。3.病人的依從性：即合作性。4.病例數(shù)的估算,二、臨床評(píng)價(jià)有關(guān)問(wèn)題,療效評(píng)價(jià)療效分為痊愈、顯效、有效和無(wú)效四級(jí)?？陀^化、量化、標(biāo)準(zhǔn)化安全性評(píng)價(jià)不良反應(yīng)不良事件,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)問(wèn)題,四個(gè)基本原則代表性合理性隨機(jī)性重復(fù)性設(shè)盲設(shè)對(duì)照,復(fù)習(xí)思考題