我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀及風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)體系研究.pdf

1、目的:
　　提升創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量，促進(jìn)我國(guó)藥物自主研發(fā)是順應(yīng)我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展、建立創(chuàng)新型國(guó)家的必然要求。目前，我國(guó)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)把控能力較弱，本研究旨在通過(guò)分析研究我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)創(chuàng)新藥物試驗(yàn)的現(xiàn)狀和存在問(wèn)題，借鑒國(guó)際組織和發(fā)達(dá)國(guó)家有關(guān)法律法規(guī)，建立一套符合我國(guó)國(guó)情的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)體系，為降低創(chuàng)新藥物臨床研究可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，提高我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床研究質(zhì)量提供多角度的科學(xué)依據(jù)。

2、
　　方法:
　　1.文獻(xiàn)分析和比較研究:本研究系統(tǒng)查閱國(guó)內(nèi)外創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)法律法規(guī)和技術(shù)文件，并通過(guò)對(duì)我國(guó)和美國(guó)及ICH等國(guó)際組織藥物臨床試驗(yàn)法規(guī)及監(jiān)管體系進(jìn)行系統(tǒng)分析比較，以發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外藥物臨床試驗(yàn)在規(guī)范管理和監(jiān)督上的異同點(diǎn)，并對(duì)其進(jìn)行了總結(jié)和借鑒。
　　2.問(wèn)卷調(diào)查和專家咨詢:本研究根據(jù)文獻(xiàn)法規(guī)資料查閱及專家訪談的結(jié)果設(shè)計(jì)了《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)體系咨詢問(wèn)卷》，對(duì)30名從事藥理學(xué)、藥物分析、臨床醫(yī)

3、學(xué)、醫(yī)院行政管理、生物統(tǒng)計(jì)、藥物注冊(cè)等相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查，并對(duì)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行了分析。
　　3.綜合評(píng)價(jià):本研究首先在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和專家訪談的基礎(chǔ)上，初步擬定我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)創(chuàng)新藥物試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理綜合評(píng)價(jià)維度和指標(biāo)集，通過(guò)電子郵件和信件等方式，向30名相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行兩輪專家咨詢，最終確定各指標(biāo)和權(quán)重分配方案，并對(duì)各級(jí)指標(biāo)進(jìn)行量化和賦值，最后采用綜合評(píng)分法建立綜合評(píng)價(jià)模型。隨機(jī)抽取國(guó)內(nèi)10家醫(yī)院，應(yīng)用本研究的綜合評(píng)價(jià)模型對(duì)其

4、創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行實(shí)證研究，同時(shí)采用兩種傳統(tǒng)綜合評(píng)價(jià)方法加權(quán)秩和比法和加權(quán)TOPSIS法對(duì)10家醫(yī)院進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，并對(duì)三種方法的評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行相似性檢驗(yàn)。
　　4.數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析方法:調(diào)查問(wèn)卷均錄入到EXCEL表中進(jìn)行數(shù)據(jù)核查。對(duì)問(wèn)卷結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)推斷，并分析專家的權(quán)威程度、專家意見(jiàn)的協(xié)調(diào)系數(shù)等。
　　結(jié)果:
　　1.本研究對(duì)我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀進(jìn)行了全面的調(diào)查，全國(guó)73家醫(yī)院共完成1929項(xiàng)創(chuàng)新藥

5、物臨床試驗(yàn)。從調(diào)查結(jié)果可以看出，目前我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)按照地域劃分;主要集中在北京（512項(xiàng)）、上海（259項(xiàng)）、廣東（249項(xiàng)）、浙江（185項(xiàng)）等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)省市的綜合性三甲醫(yī)院;按照藥品注冊(cè)分類，主要為化學(xué)藥品（1379項(xiàng)，71.5％），而我國(guó)傳統(tǒng)中藥完成數(shù)量較少（120項(xiàng)，6.2％）;按照系統(tǒng)分類，主要為抗感染（318項(xiàng)，16.5％）、抗腫瘤（372項(xiàng)，19.3％）、心血管系統(tǒng)(254項(xiàng)，13.2％)、內(nèi)分泌系統(tǒng)（187項(xiàng)，9.7

6、％）和呼吸系統(tǒng)（165項(xiàng)，8.6％）藥物，而泌尿系統(tǒng)（39項(xiàng)，2.0％）和免疫系統(tǒng)(40項(xiàng)，2.1％)等創(chuàng)新藥物研究相對(duì)較少;按照試驗(yàn)分期，主要為Ⅲ期臨床試驗(yàn)(959項(xiàng)，49.7％)。調(diào)查顯示我國(guó)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)對(duì)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)倫理審查相當(dāng)重視，有1474項(xiàng)試驗(yàn)（占76.4％）倫理委員會(huì)通過(guò)多種方式進(jìn)行了跟蹤審查。有760項(xiàng)試驗(yàn)（占39.4％）為多中心試驗(yàn)，其中國(guó)內(nèi)多中心試驗(yàn)和國(guó)際多中心試驗(yàn)各占一半比例，有35％左右創(chuàng)新藥物臨床試

7、驗(yàn)申辦方為外資企業(yè)，而配備藥物臨床研究協(xié)調(diào)員的創(chuàng)新藥物試驗(yàn)只占到22.6％。此外，只有22％的臨床試驗(yàn)使用了電子病歷報(bào)告表，臨床試驗(yàn)信息化程度還較低。在對(duì)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人的調(diào)查中，基本上都具有高級(jí)職稱，52.5％的負(fù)責(zé)人具有博士學(xué)歷，79.5％的負(fù)責(zé)人曾經(jīng)有過(guò)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)。
　　2.通過(guò)對(duì)美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家和國(guó)際組織創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系和法律法規(guī)的研究可知，美國(guó)及日本、歐盟等臨床試驗(yàn)監(jiān)管有關(guān)的法律條款具有較高的法律

8、地位，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)GCP法規(guī)法律地位較低，限制了相關(guān)部門對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管。在記錄的規(guī)范化管理方面，美國(guó)等ICH國(guó)家特別重視對(duì)數(shù)據(jù)的收集、記錄和文檔資料保存的規(guī)范化，我國(guó)缺少試驗(yàn)數(shù)據(jù)及電子記錄等法規(guī)。對(duì)于倫理委員會(huì)，美國(guó)聯(lián)邦法典有具體監(jiān)管條款(21 CFR56，106.3)對(duì)其職責(zé)、組成等進(jìn)行了規(guī)定，而我國(guó)法規(guī)缺少對(duì)倫理委員會(huì)監(jiān)管可操作性的條款。隨著臨床試驗(yàn)走向國(guó)際化，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)也接受在美國(guó)境外進(jìn)行的臨床

9、試驗(yàn)的數(shù)據(jù)資料，而我國(guó)法規(guī)在此方面規(guī)定缺少相應(yīng)的靈活性，不利于國(guó)際多中心項(xiàng)目在我國(guó)的開(kāi)展。
　　3.本研究對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢查資料會(huì)審結(jié)果進(jìn)行了分析，歸納總結(jié)了藥物臨床試驗(yàn)存在的一些問(wèn)題。其中機(jī)構(gòu)出現(xiàn)的問(wèn)題主要存在于質(zhì)量保證體系方面（占42.5％），包括質(zhì)量保證SOP未及時(shí)修訂，可操作性不強(qiáng)，質(zhì)控質(zhì)保體系不完整等。倫理委員會(huì)出現(xiàn)的問(wèn)題主要存在于倫理審查制度和SOP方面(13.4％)，其可操作性不強(qiáng)，此外在倫理審查記錄(11.9％

10、)方面和成員資質(zhì)（含成員組成）方面(12.7％)，存在問(wèn)題也較多，主要為倫理審查缺乏相關(guān)記錄，研究成員無(wú)相關(guān)資質(zhì)，研究人員組成也不符合GCP要求等。專業(yè)存在問(wèn)題主要集中在臨床試驗(yàn)研究人員方面(34.3％)，包括研究人員無(wú)相關(guān)研究資質(zhì)，缺乏臨床研究經(jīng)歷等。試驗(yàn)項(xiàng)目存在問(wèn)題中最多的是試驗(yàn)記錄(75.4％)，主要表現(xiàn)在試驗(yàn)記錄不及時(shí)、不準(zhǔn)確，試驗(yàn)記錄修改不規(guī)范等。
　　4.本研究通過(guò)文獻(xiàn)查閱和專家訪談，初步構(gòu)建了藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)創(chuàng)新藥物

11、風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)體系維度結(jié)構(gòu)指標(biāo)集，再通過(guò)兩輪專家咨詢對(duì)指標(biāo)集進(jìn)行了相應(yīng)修改，構(gòu)建了一套包括4個(gè)一級(jí)指標(biāo)（試驗(yàn)組織管理風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)方案管理風(fēng)險(xiǎn)、質(zhì)量保證體系風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)過(guò)程管理風(fēng)險(xiǎn)）、16個(gè)二級(jí)指標(biāo)（分別是機(jī)構(gòu)管理風(fēng)險(xiǎn)、倫理委員會(huì)管理風(fēng)險(xiǎn)、研究者管理風(fēng)險(xiǎn)、受試者管理風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)專業(yè)管理風(fēng)險(xiǎn)、歸檔資料管理風(fēng)險(xiǎn)、臨床前研究資料風(fēng)險(xiǎn)、方案設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)、倫理審查風(fēng)險(xiǎn)、機(jī)構(gòu)與專業(yè)質(zhì)量保證體系風(fēng)險(xiǎn)、申辦方質(zhì)量保證體系風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)記錄管理風(fēng)險(xiǎn)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

12、與分析風(fēng)險(xiǎn)、試驗(yàn)用藥管理風(fēng)險(xiǎn)、不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)）和98個(gè)三級(jí)指標(biāo)的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)集。再利用文獻(xiàn)查閱和專家訪談，結(jié)合自身工作經(jīng)驗(yàn)，提出各指標(biāo)權(quán)重方案后進(jìn)行了兩輪專家咨詢，根據(jù)專家意見(jiàn)最終確定了各個(gè)指標(biāo)的權(quán)重方案，四個(gè)一級(jí)指標(biāo)權(quán)重系數(shù)均為0.25，并對(duì)各級(jí)指標(biāo)進(jìn)行量化和賦值，最終構(gòu)建了綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系和綜合評(píng)分評(píng)價(jià)模型。第一輪和第二輪專家咨詢均有30名專家參加，所有專家熟悉程度系數(shù)、判斷系數(shù)和權(quán)威程度系數(shù)均在0.7以上，專家權(quán)威程度較高。各級(jí)指標(biāo)

13、的專家意見(jiàn)協(xié)調(diào)系數(shù)均在0.6以上，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，專家意見(jiàn)協(xié)調(diào)程度較好。經(jīng)過(guò)實(shí)證研究發(fā)現(xiàn)，被調(diào)查的10家三甲醫(yī)院，用本研究構(gòu)建的綜合評(píng)價(jià)模型評(píng)價(jià)后的排名情況是:I、G、H、J、E、F、B、D、A、C;用加權(quán)秩和比法評(píng)價(jià)后的排名情況是:I、J、G、H、B、E、C、F、A、D;用加權(quán)TOPSIS法評(píng)價(jià)后的排名情況是:I、G、H、J、D、C、B、E、F、A。將本研究的評(píng)價(jià)模型與加權(quán)秩和比法和加權(quán)TOPSIS法排序結(jié)果進(jìn)行相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)

14、分別為0.830、0.733，3種綜合評(píng)價(jià)方法的排名結(jié)果呈正相關(guān)，驗(yàn)證了本研究評(píng)價(jià)模型的科學(xué)性和可行性。
　　結(jié)論:
　　1.本研究對(duì)我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀和問(wèn)題進(jìn)行了調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)水平有了明顯提升，全國(guó)已有19個(gè)省市開(kāi)展了創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)，創(chuàng)新藥物試驗(yàn)數(shù)量明顯增多，絕大部分機(jī)構(gòu)設(shè)立了獨(dú)立的倫理委員會(huì)并進(jìn)行了跟蹤審查。但是調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，我國(guó)創(chuàng)新藥物試驗(yàn)存在品種較少、中藥品種匱乏、水平層次不齊、信息化程度較低、

15、地域差異明顯等問(wèn)題。此外，機(jī)構(gòu)存在的問(wèn)題主要在質(zhì)量管理體系、人員資質(zhì)等軟件層面上，試驗(yàn)的設(shè)備設(shè)施等硬件層面則問(wèn)題較少，從而導(dǎo)致在試驗(yàn)項(xiàng)目上，大部分的機(jī)構(gòu)均有試驗(yàn)記錄不規(guī)范的問(wèn)題等。因此，迫切需要建立一套符合我國(guó)國(guó)情的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)體系，以降低創(chuàng)新藥物臨床研究可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，來(lái)指導(dǎo)規(guī)范我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)研究。
　　2.本研究對(duì)通過(guò)將我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系、法律法規(guī)與美國(guó)聯(lián)邦法典、ICH和WHO指導(dǎo)原則中相關(guān)

16、條款進(jìn)行比較，比較結(jié)果顯示我國(guó)相關(guān)法規(guī)與發(fā)達(dá)國(guó)家和組織法規(guī)基本原則和主要內(nèi)容基本相同，甚至在某些細(xì)節(jié)規(guī)定上（如記錄保存時(shí)間方面等）要求更高，但是在在臨床試驗(yàn)監(jiān)管有關(guān)的法律地位、數(shù)據(jù)的收集、記錄和文檔資料保存的規(guī)范化，以及倫理委員會(huì)職責(zé)、組成等方面規(guī)定還存在一定差距，值得我國(guó)學(xué)習(xí)與借鑒。
　　3.本研究通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范法規(guī)和文獻(xiàn)資料，結(jié)合專家訪談，提出了評(píng)價(jià)初始指標(biāo)集，并經(jīng)過(guò)兩輪專家咨詢，最終構(gòu)建了我國(guó)藥物臨床

17、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)指標(biāo)體系和基于綜合評(píng)分法的綜合評(píng)價(jià)模型。隨機(jī)抽取10家醫(yī)院進(jìn)行實(shí)證研究，運(yùn)用本研究的評(píng)價(jià)模型，同時(shí)采用加權(quán)秩和比法和加權(quán)TOPSIS法兩種傳統(tǒng)綜合評(píng)價(jià)方法其進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示三種綜合評(píng)價(jià)方法的排名結(jié)果呈正相關(guān)。說(shuō)明本研究構(gòu)建的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系與綜合評(píng)價(jià)模型，通過(guò)實(shí)證研究驗(yàn)證了指標(biāo)體系與綜合評(píng)價(jià)模型的科學(xué)性和可行性。
　　創(chuàng)新點(diǎn):
　　1.首次對(duì)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀進(jìn)行了系統(tǒng)的分析和

18、研究，有利于了解我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)優(yōu)勢(shì)和存在的問(wèn)題;
　　2.首次系統(tǒng)分析了我國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家、相關(guān)國(guó)際組織的創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)法律法規(guī)體系，為我國(guó)創(chuàng)新藥物風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)體系構(gòu)建提出了參考;
　　3.首次構(gòu)建了我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)體系，實(shí)證研究驗(yàn)證了此評(píng)價(jià)體系的科學(xué)性和可行性;
　　4.首次采用文獻(xiàn)分析、現(xiàn)狀研究、比較研究、專家咨詢、綜合評(píng)價(jià)等方法相結(jié)合的方式來(lái)構(gòu)建我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理評(píng)價(jià)