新藥研究開發(fā)—新藥研究過程

1、New Drug Research and Development,1、藥品(pharmaceutical product):指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)。2、新藥(New drug):指(我國)未生產(chǎn)過的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。3、新藥分類： 中藥 chinese herbal medicine orTCM

2、 化學藥品 chemical pharmacon 生物制品 biotech products.,新藥研究開發(fā)的基本概念,New Drug Research and Development,中藥新藥的分類第一類：1、中藥材的人工制成品：根據(jù)該藥材的特性和主要組分用人工方法制成的產(chǎn)品。人工牛黃、麝香

3、 2、新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑：指無國家藥品標準的中藥材。含新的菌類藥材。 3、中藥材中提取的有效成分及其制劑：指提取的單一化學成分（純度在90%以上） ，須按中醫(yī)理論知道臨床用藥。 4、復(fù)方中提取的有效成分。,新藥研究開發(fā)—新藥分類,第二類： 1、中藥注射劑：其組分可以是有效成分、單 方或復(fù)方。

4、 2、中藥材新的藥用部位及其制劑：藥用部位 指歷代本草有記載。 3、中藥材、天然藥物中提取的有效部位及其 制劑。有效部位指提取的非單一化學成 分?？傸S酮、總生物堿。 4、中藥材以人工方法在動物體內(nèi)的制取物及

5、 其制劑。如培植牛黃，引流熊膽。 5、復(fù)方中提取的有效位群。,第三類：1、新的中藥復(fù)方制劑：法定標準未收載的制 劑。其處方中的組分均應(yīng)符合法定標準。 2、以中藥療效為主的中藥和化學藥品的復(fù)方 制劑。 3、從國外

6、引種或引進養(yǎng)殖的習用進口藥材及 其制 劑。第四類：1、改變劑型或改變給藥途徑的制劑。 2、國內(nèi)異地引種或野生變家養(yǎng)的動植物藥材。第五類：增加新主治病癥的藥品。,New Drug Research and Development,生 物 制品第一類：國內(nèi)外尚未批準上市的生物制品。第二類：國外已批準上市，尚未列入藥典或規(guī)程，我國也未進口的生物制品。第三類：

7、1、療效以生物制品為主的新復(fù)方制劑。 2、工藝重大改革后的生物制品。第四類；1、國外藥典或規(guī)程已收載的生物制品。 2、已在我國批準進口注冊的生物制品。第五類：增加適應(yīng)癥的生物制品。,新藥研究開發(fā)—新藥分類,New Drug Research and Development,一、臨床前研究與IND任務(wù)：系統(tǒng)評價新的侯選藥物，確定是否進入臨床試驗。這一階段國外統(tǒng)稱為Inv

8、estigational new drug,IND.這一階段的研究工作按GLP標準主要在實驗室內(nèi)進行。 1、藥學研究：化學原料藥要確證藥物的化學結(jié)構(gòu)；多組分藥物，確定其主要藥效成分的結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上研究：制備工藝、制劑處方、藥物理化常數(shù)、純度檢查、含量測定、質(zhì)量穩(wěn)定性研究。,新藥研究開發(fā)—研究過程,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,2、臨床前藥理學與毒理學評價

9、任務(wù)：藥物的主要藥效學、一般藥理學、藥物代謝動力學研究，以闡明藥物作用的靶器官、主要藥物作用特征、對機體重要系統(tǒng)（神經(jīng)、心血管、呼吸系統(tǒng)）的影響，并研究機體對受試藥物的處置規(guī)律。 新藥毒理學研究包括全身性用藥的毒性試驗、局部用藥的毒性試驗、特殊毒性試驗和藥物依賴性試驗等。 目的：是保證臨床用藥的安全有效。,一般毒性試驗 (1) 急性毒性試驗 ：動物一次經(jīng)口接受單劑量或24h內(nèi)接受多次劑量受試物，動物在短期

10、內(nèi)出現(xiàn)毒性反應(yīng)的試驗。LD50 (2) 重復(fù)給藥毒性試驗（長期毒性試驗）： 血液學、生化學、組織學，解剖、 電子顯微鏡等。特殊毒性試驗 (1) 遺傳毒性試驗：機體遺傳物質(zhì)在受到外源性化學物質(zhì)或其它環(huán)境因素作用時，對機體產(chǎn)生的遺傳毒性作用。 (2) 生殖毒性試驗：揭示一種或多種物質(zhì)對哺乳動物生殖的影響。交配前--①--懷孕-②---著床--③--硬腭閉合--4-- 懷孕末期--5--出生----斷奶-6--性

11、成熟。 (3)致癌毒性試驗藥物依賴性試驗 addiction:tolerance and dependence毒物代謝動力學試驗,New Drug Research and Development,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,二、新藥藥理研究的基本內(nèi)容與要求 1、藥效學研究意義 基本要求：安全，有效、可控和穩(wěn)定，其中有

12、效性或療效確切 是新藥治病救人的首要條件。 新藥有效性評價方法：實驗部分（藥效學試驗）和臨床部分 重要性和局限性： A. 發(fā)現(xiàn)研制新藥及對藥物進行再評價； B. 為新藥的臨床研究奠定基礎(chǔ)； C. 補充臨床研究的不足；

13、 D. 揭示藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，開展作用機制及配伍規(guī) 律研究； E. 藥效學研究的局限性,2、藥效學研究的基本內(nèi)容 （1）試驗設(shè)計：根據(jù)與原則、設(shè)計方案 （2）試驗方法：體外實驗和體內(nèi)實驗 （3）藥效學實驗的動物模型 （4）藥效學實驗的指標：特異性、敏感性、重顯性、客 觀性、指 標的量化（定性，半定量，定量）

14、 （5）藥效學研究的動物選擇：種類、品系、動物等級和 健康、實驗設(shè)施、年齡、性別 （6）對受試藥物的要求 處方固定、制備工藝 、藥品質(zhì)量標準基本穩(wěn)定、給藥途徑,（7）藥效學實驗的 劑量：臨床等效劑量、劑量的設(shè)置（8）給藥途徑和方法 給藥容量、不同劑量的體現(xiàn)、給藥方式（9）藥效學研究的對照 A. 正常（空白）對照、

15、 B. 模型對照、 C. 標準陽性藥物對照、 D. 治療措施對照。,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,3、一般藥理學研究：指對新藥主要藥效作用以外廣泛藥 理作用的研究。 A、精神神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后動物的外表、毛發(fā)、姿

16、 勢、步態(tài)等行為活動。有無麻醉、催 眠、鎮(zhèn)靜、體位變化等。 B、心血管系統(tǒng)：給藥后動物心率、心律、血壓、心電圖 等有無變化。 C、呼吸系統(tǒng)：給藥后呼吸頻率、幅度和節(jié)律變化。 D、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。4、復(fù)方藥理學研究：通過實驗確定復(fù)方組成的依據(jù)及其

17、 合理性，明確復(fù)方組成藥物在藥效作 用上的相互關(guān)系。,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,5、藥代動力學研究 （吸收、分布及排泄動力學）（1）采用臨床應(yīng)用的給藥途徑，在治療劑量范圍內(nèi)用三種劑量做藥物濃度-時間曲線。明確是否有線性關(guān)系。（2）提供初步數(shù)學模型及吸收速率常數(shù)、消除速率常數(shù)、Cmax、Tmax、清除率

18、、t 1/2 等參數(shù)。（3）測定血漿蛋白結(jié)合率；,（4）分布試驗至少測定心、肝、脾、肺、腎、腦、 胃腸道、生殖腺、體脂、骨骼肌等組織中的 分布。（5）排泄試驗至少做尿、糞、膽汁中的排泄量。（6）應(yīng)寫明化合物純度。應(yīng)用放射性標記者，要寫 明標記部位。應(yīng)結(jié)合層析等方法證明所測定的 化合物是原型藥物或代謝產(chǎn)物。,三、臨床研究與NDA 主要任務(wù)：

19、 A、按照GCP的要求和規(guī)定是在人體上確證新藥的療效和毒性。 B、臨床研究是評價侯選藥物能否成為一個新藥的最終的標準，這一階段稱為 New drug application, NDA. 新藥臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,1、Ⅰ期（phase Ⅰ）:初步臨床藥理學

20、及人體安全評價試驗。觀察人體對新藥的耐受程度和藥物代謝動力學（pharmacokinetics）,為制定給藥方案提供依據(jù)。2、Ⅱ期（phase Ⅱ ）：是隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。 3、Ⅲ期（phase Ⅲ ）：是擴大的多中心臨床試驗。應(yīng)遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性。 4、Ⅳ期（phase Ⅳ ）：是新藥上市后監(jiān)測。注意罕見不良反應(yīng)。,New Drug Research

21、 and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,四、臨床研究的基本條件 1、選擇合格的臨床試驗單位和研究人員； 2、建立各單位的倫理委員會(ethics committee); 3、試驗前獲得病人的知情同意書(informed consent); 4、制定符合GCP要求的臨床試驗方案(protocol)； 5、建立標準化的Standard operating procedure,SOP; 6、進行正確的數(shù)據(jù)處

22、理與統(tǒng)計分析 7、建立臨床試驗質(zhì)控監(jiān)督體系。,New Drug Research and Development,,新藥研究開發(fā)—新藥研究過程,五、新藥的申報與審批 1、新藥的申報：完成 Ⅲ期臨床試驗后經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準，即發(fā)給“新藥證書”；持有“藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證”，并符合GMP要求的企業(yè)或車間可同時發(fā)給批準文號，取得批準文號的單位方可生產(chǎn)新藥。 2、加快程序?qū)徳u：一類新藥。 3、新藥生產(chǎn)：第一類化

23、學藥品及第一、二類中藥批準后一律為試生產(chǎn)，試生產(chǎn)期為2年。其他各類新藥一般批準為正式生產(chǎn)。 4、新藥的補充申請：增加規(guī)格、改進生產(chǎn)工藝、改變包裝等。 5、新藥保護：一類新藥12年，二、三類為8年，四、五類為6年。,New Drug Research and Development,新藥研究開發(fā)—新藥的發(fā)現(xiàn),New drug discovery(新藥的發(fā)現(xiàn))：是新藥研究與開發(fā)的基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)一批生物活性強的先導(dǎo)化合物（le

24、ading compound）,以及有效安全可控的侯選藥物（new drug candidate）是一個復(fù)雜的過程，是需要反復(fù)評估，反復(fù)比較并分階段實施的過程，以保證新藥研究與開發(fā)的科學性、可行性、經(jīng)濟性。Traditional drug screening :以特定的動物，器官或細胞模型為靶，來檢測對某一特定的生理生化指標的影響。局限性：A、周期長、費用高無法大規(guī)模化； B、動物模型會有假陽性

25、結(jié)果； C、難以提供確切機理的信息。,New Drug Research and Development,HTS (High-throughput screening) :是一種藥物篩選新方法。采用分子、細胞水平的藥物篩選模型，可從大量的樣品中鑒別出對確定的分子靶點有相互作用的微量活性化合物。計算機控制，自動化操作，可實現(xiàn)一藥多選，具有快速、微量、靈敏的特點。 HTS是新藥

26、發(fā)現(xiàn)的初始階段，其目標是利用相關(guān)的生物分析找出有生物活性的化合物。觀察的是藥物與分子靶的相互作用，能夠直接認識藥物的基本作用機制。目前所用的模型主要集中在受體、酶、離子通道以及各種細胞反應(yīng)方面。近年來也出現(xiàn)了基因水平的藥物篩選模型，使藥物篩選的范圍更加廣泛。,新藥研究開發(fā)—HTS,New Drug Research and Development,HTS篩選的基本步驟 第一步是選擇分子靶。選擇的依據(jù)是來源于國際上醫(yī)學生物學的新成

27、果。目前國際常用的分子靶有以下幾類：A、細胞膜受體；B、離子通道蛋白；C、酶蛋白；D、細胞核受體；E、轉(zhuǎn)運蛋白。 第二步是建立穩(wěn)定表達分子靶的生物體系。 靶是蛋白---克隆相對應(yīng)的蛋白，在大腸桿菌中表達和提純； 靶是細胞受體---克隆出的基因轉(zhuǎn)化到載體細胞中，建立穩(wěn)定的細胞株。,新藥研究開發(fā)—HTS,New Drug Research and Development,第三步建立簡便快速的大規(guī)模的生物檢測方法。

28、 根據(jù)靶的不同分為兩類：1、以蛋白為基礎(chǔ)； 2、以 細胞為基礎(chǔ) 酶蛋白---測定酶活性的變化； 細胞膜受體---測定配體-受體的結(jié)合； 細胞核受體---測定蛋白的表達。 在建立大規(guī)模生物檢測方法的同時，要用組合化合物的方法合成大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫相配套。,新藥研究開發(fā)—HTS,New Dr

29、ug Research and Development,HTS藥物篩選靶點與檢測方法1、分子靶點篩選模型---細胞信號通路篩選系統(tǒng) 外界信號從細胞表面?zhèn)鬟f到細胞內(nèi)，或者直接穿過細胞膜進入到細胞質(zhì)和細胞核，最終影響某些基因的轉(zhuǎn)錄。在這個傳遞過程中，在某些特殊的細胞或一些病理狀況下，可能是其中的一條或幾條通路起作用，藥物可以根據(jù)需要對這些通路進行阻斷。 使用信號通路篩選系統(tǒng)，可直接對藥物作用的分子機制有所了解。

30、,新藥研究開發(fā)—HTS,,New Drug Research and Development,2、細胞膜表面受體篩選模型 （1）G蛋白耦聯(lián)受體：受體與GTP結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白的耦聯(lián)，在細胞內(nèi)產(chǎn)生cAMP，從而將外界信號跨膜傳遞到細胞內(nèi)。如趨化因子受體、β-受體阻斷劑等。 （2）催化受體：為單跨膜受體，分為胞外區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。當細胞因子與胞外區(qū)結(jié)合后，引起多個受體單體的聚合，每個聚合體的受體單體可以是同一類型，也可以

31、不同。如EPO、G-CSF、GH受體2個同樣的單體；IL-1，GM-CSF，IL-6受體是2個不同的單體；TNF-α是3個同樣的單體；IL-2是3個不同的受體。,新藥研究開發(fā)—HTS,New Drug Research and Development,（3）離子通道耦聯(lián)受體 ：細胞表面一些神經(jīng)遞質(zhì)的受體，自身是一些離子通道，或者與離子通道相耦聯(lián)。當與配體結(jié)合時，受體構(gòu)象改變，通道開放，離子進出細胞，引起電興奮。,新藥研究開發(fā)—HTS,N

32、ew Drug Research and Development,新藥研究開發(fā)—HTS,侯選藥物來源（1）New chemical entities,NEC（新穎化學實體）：指有專利保護的全新的化合物，可能在某種疾病的治療上有重大突破，特別是疑難雜癥。 一旦成功，效益巨大。但周期長，風險大，投資大。設(shè)計合成化合物、從天然物中提取全新的有效單體，既可作為先導(dǎo)化合物，也可作為侯選藥物。（2）Me-too類化合物：多指根據(jù)已知

33、的藥物進行結(jié)構(gòu)修飾，而得到的結(jié)構(gòu)相似的衍生物或同系物。（3）天然來源的侯選藥物。（4）新劑型和新制劑：緩釋、控釋制劑，把療效好的化學藥品制成有特色的新制劑，是國際新藥研制非?；钴S的領(lǐng)域。,New Drug Research and Development,新藥研究開發(fā)—HTS,侯選藥物的生物評價 各種來源的樣品（質(zhì)量均一、穩(wěn)定的可控樣品），必須經(jīng)過篩選和生物評價，才能夠確定能否成為侯選藥物。根據(jù)不同的病癥和不同的發(fā)病機

34、制建立一整套系統(tǒng)(Biological evaluation system)，一般包括： 試管試驗-----離體組織器官----整體動物（小動物—大動物，正常動物---病理狀態(tài)動物）（1）動物模型的選擇（2）與已知公認的藥物比較：研制新的藥物必須與原有的臨床上使用的、公認的、較好的藥物比較，綜合評價其作用強度、持續(xù)時間、毒副作用（安全性）。,New Drug Research and Development,新藥研究開發(fā)—H