新藥開發(fā) ppt課件

1、第一章 緒論,陳立江,,藥與新藥的概念,,,國內(nèi)外新藥發(fā)展概況和趨勢,3,,主要內(nèi)容,,,,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是國民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，其產(chǎn)品是人類維護(hù)健康、戰(zhàn)勝疾病的重要保證。同時，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)又具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益，據(jù)不完全統(tǒng)計，2001年全球藥品銷售額為3500億美元，2010年達(dá)到6800億美元。,第一節(jié) 藥與新藥的概念,1. 藥 藥是我們大家都熟悉的一種物質(zhì)。從概念上講，藥是有確切適應(yīng)證、用法用量，能安全有效地預(yù)防、

2、診斷、治療人體疾病和按需要有效地調(diào)節(jié)人體生理功能的特殊商品。,藥的分類,,,,中藥、天然藥,化學(xué)藥品,生物制品,,《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，新藥是指未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已上市藥品，若改變劑型、改變給藥途徑和增加新適應(yīng)證的藥品，按新藥管理。,2. 新藥,第二節(jié) 新藥開發(fā)的基本過程,新藥開發(fā)的基本過程包括以下九個方面。1. 選題與論證新藥的選題與論證應(yīng)從以下三個方面著手： （1）市場 （2）功能 （3）效益

3、2. 立題,3. 設(shè)計方案 包括: 藥物的成分或者處方篩選、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥效學(xué)、毒理學(xué)和臨床驗證等方面。 4. 臨床前研究 在研究方案完成后即可開展具體的研究工作。 5. 臨床試驗的申報與審批 臨床前研究工作完成后，應(yīng)及時整理報批資料。由研究單位獨立或與其他單位一起向?qū)徟鷨挝惶岢錾暾?，按程序進(jìn)行報批。,6. 臨床試驗 《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical

4、 Practice，GCP)7. 生產(chǎn)的申報與審批 8. 轉(zhuǎn)讓與保護(hù) 新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓必須按《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的程序辦理，同時須簽訂合同，以求得保護(hù)。也可向國家專利局申請專利。 9. 投產(chǎn)與銷售,第三節(jié) 國內(nèi)外新藥發(fā)展概況和趨勢,隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與人類健康事業(yè)需求的增長，藥品成為一類不斷“推陳出新”的特殊商品。20 世紀(jì)90 年代以來，世界每年首次上市的新藥約40 ~ 50 個；進(jìn)入21 世紀(jì)以后，生物技術(shù)

5、藥物比重不斷加大，成為新藥家族的生力軍。,,我國的新藥研究與開發(fā)經(jīng)過近幾十年的發(fā)展，已取得了很大成就，尤其是1985 年實施《 藥品管理法》 后，我國新藥研究與開發(fā)開始走上法制化、規(guī)范化和科學(xué)化的軌道。,但應(yīng)該看到，我國新藥研究與開發(fā)的總體水平與先進(jìn)國家相比還有很大的差距，形勢不容樂觀，特別是我國成為世界貿(mào)易組織（World Trade Organization , WTO ）成員后，知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的壓力劇增，這給我國新藥的研究帶來了嚴(yán)峻

6、的挑戰(zhàn)，同時也帶來了新的機遇。,一、國外新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和趨勢,據(jù)報道，現(xiàn)在全球年實現(xiàn)藥品銷售額達(dá)6000 億美元，北美地區(qū)是最大的藥品市場，占藥品銷售額的47. 8 % ，歐盟（28 % ）和日本（11 % ）是第二和第三大藥品市場，其他地區(qū)只占13 ％~14 ％。無疑，北美、歐盟和日本是全球新藥研究與開發(fā)的主力軍，每年全球首次上市新藥絕大部分來自上述地區(qū)。,近5 年全球首次上市的250 多個新藥中，化學(xué)合成新藥數(shù)量在減少，生物技術(shù)藥物

7、新藥不斷增加。隨著新理論、新技術(shù)的積累和應(yīng)用，通過基因重組、分子克隆、計算機輔助設(shè)計、組合化學(xué)、固相化反應(yīng)、納米技術(shù)、新型催化等技術(shù)來研究創(chuàng)制新藥，是新藥研發(fā)的發(fā)展趨勢。,隨著人口老齡化和疾病譜的改變，降脂類、心腦血管、抗癌和抗精神病類新藥數(shù)量增長迅速。以基因工程制藥產(chǎn)業(yè)為代表的現(xiàn)代生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)正在迅速發(fā)展壯大，已成為全球經(jīng)濟(jì)新的增長點。 目前，全球已上市的生物技術(shù)藥物有70 ~80 種，如人胰島素、生長激素

8、、干擾素、白介素-2 等?？垢腥绢愃幬镎既蛑委熜运幬锏?0 % ，居第1 位。,國外新藥研發(fā)的趨勢,根據(jù)WHO 公布的世界衛(wèi)生狀況顯示，導(dǎo)致人類死亡的疾病排序為：心臟病、癌癥、腦血管病、下呼吸道感染、結(jié)核病、慢性支氣管阻塞、腹瀉、痢疾、艾滋病和乙型肝炎，以上表明除心、腦血管疾病和癌癥外，各種傳染病仍是人類的大敵。,新藥研究重點,預(yù)計今后10 年國際新藥研究重點為以下幾類藥物：心、腦血管用藥，腦功能改善藥，抗癌及輔助用藥，抗艾滋病、肝炎

9、和其他抗病毒藥，抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥，免疫調(diào)節(jié)劑，抗抑郁、抗精神分裂和抗焦慮藥，抗血小板和升血小板藥，抗前列腺肥大藥物。,二、國內(nèi)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和趨勢,新中國成立后我國的醫(yī)藥工業(yè)得到了長足的發(fā)展，特別是改革開放以來，醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展迅速，總產(chǎn)值年均增長率超過17%，成為國民經(jīng)濟(jì)中發(fā)展較快、成長較好的支柱產(chǎn)業(yè)之一。,2000年中國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值為2332億人民幣，而同年世界500強企業(yè)中銷售額超過200億美元的制藥企業(yè)就有7家，其中僅Merck公

10、司一家銷售額就達(dá)到403億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過中國醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)銷售額之和。 另外，中國生產(chǎn)的藥物雖然品種不少，但絕大多數(shù)為仿制品。截止到2002年，中國自主創(chuàng)制、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥僅有65個品種。1991～1996年，全國共批準(zhǔn)新藥1546個品種，但仿制品種高達(dá)97%。,與發(fā)達(dá)國家的差距,我國目前新藥研究與開發(fā)總的狀況,我國目前新藥研究與開發(fā)總的狀況,另外，制劑缺乏基礎(chǔ)性研究，大多是應(yīng)用型研制，水平低，劑型單一，技術(shù)

11、落后，輔料品種和質(zhì)量上遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國外先進(jìn)企業(yè)，競爭力差，難以進(jìn)人國際市場，絕大部分只能以粗原料出口，附加值低。,國內(nèi)新藥研發(fā)的趨勢,1、中國制藥行業(yè)保持持續(xù)快速的增長態(tài)勢?，F(xiàn)階段總體上我國制藥行業(yè)的發(fā)展正處在由仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的重要歷史時期。2、隨著我國逐步全面進(jìn)人小康社會，醫(yī)療保障體系的完善，我國人均用藥水平將在較長一段時間內(nèi)保持快速增長，這是我國醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展、新藥研發(fā)的強勁動力。,3、加強中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)結(jié)合的能力，提高

12、創(chuàng)新能力、制劑水平。中醫(yī)藥是祖國醫(yī)藥學(xué)的寶庫，為中華民族的健康和發(fā)展做出過巨大貢獻(xiàn)，至今在我國仍占有重要地位。4、隨著世界生物技術(shù)的迅速發(fā)展，我國生物制品藥物已獲得極大發(fā)展，尤其是重組藥物、基因藥物等生物技術(shù)藥物以及天然生化的多組分藥物、新型疫苗等的發(fā)展勢頭良好。（“非典”疫苗）5、努力提高中國新藥研制的能力和水平，加強知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，對于增強中國醫(yī)藥工業(yè)的國際競爭能力至關(guān)重要。,結(jié)合我國實際情況，現(xiàn)階段我國新藥研制的原則應(yīng)是：,,仿

13、中有創(chuàng),創(chuàng)中有仿,仿創(chuàng)結(jié)合,,新藥研制的原則,今后我國應(yīng)重點研究和開發(fā)以下幾類藥物：,1 、中藥天然藥物我國獨具優(yōu)勢，加強中醫(yī)理論研究，療效為向?qū)В苊庵兴幬骰瑧?yīng)是我國創(chuàng)新藥物的源泉。2 、生物技術(shù)藥物我國密切跟蹤現(xiàn)代生物技術(shù)前沿，與發(fā)達(dá)國家差距還不是很大，有可能有所突破，如各種疫苗和酶診斷試劑、蛋白與多肽類藥物等。,,3 、集中全國力量，在抗腫瘤、心腦血管疾病藥物上力爭有重大突破。 重大疾病防治藥物研制據(jù)國家衛(wèi)生部

14、公布數(shù)據(jù)，我國2007 年惡性腫瘤和心腦血管疾病死亡人數(shù)相當(dāng)，二者占總疾病死亡人數(shù)的44 . 5 ％左右。,4 ．大力加強藥物給藥系統(tǒng)和藥物輔料研究。 我國藥物制劑基礎(chǔ)研究未受到應(yīng)有的重視，藥物給藥系統(tǒng)和輔料的研究，對發(fā)揮藥物療效、減少毒副作用，開發(fā)新劑型的作用極大。我國約有一半的化學(xué)原料藥只有一種劑型，且多以傳統(tǒng)制劑和簡單重復(fù)劑型為主，說明了我國在藥物制劑基礎(chǔ)研究方面的極度匾乏狀況。,第四節(jié) 新藥的發(fā)現(xiàn),,藥物的發(fā)

15、現(xiàn)是藥物研究最初始的步驟，是尋找和認(rèn)識各種物質(zhì)藥用價值的過程。藥物發(fā)現(xiàn)的基本方式有兩種： 意外發(fā)現(xiàn)（被動方式）和藥物篩選（主動方式）。,新藥的發(fā)現(xiàn),1、藥物的意外發(fā)現(xiàn),藥物的意外發(fā)現(xiàn)是指人們在生產(chǎn)和生活過程中，使用或接觸了大量的物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其作用并將其用作藥物。這一藥物發(fā)現(xiàn)方式包括如下幾個方面。,,①從天然產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)藥物，其中絕大多數(shù)是植物，少數(shù)為動物或礦物。②醫(yī)療實踐中發(fā)現(xiàn)藥物新適應(yīng)證。（老藥新用 ）,表1-1 臨床偶然

16、發(fā)現(xiàn)的新活性藥物,③非常規(guī)過程發(fā)現(xiàn)藥物。指無論是在醫(yī)療實踐還是在研究過程中，由于采用非常規(guī)的操作過程（有些甚至是失誤）而發(fā)現(xiàn)了新的藥物，如人們所熟悉的青霉素就是在實驗室中偶然發(fā)現(xiàn)的。,,藥物篩選的方法概括起來大致有如下幾種。 ①隨機篩選。 ②經(jīng)驗式篩選。根據(jù)結(jié)構(gòu) - 活性關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系），不斷對化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，由此發(fā)現(xiàn)同類型而作用更好的新藥物，許多“me-too"藥（仿制藥）都是通過這種方式發(fā)現(xiàn)的。,,③合理藥物設(shè)計

17、。合理藥物設(shè)計是指根據(jù)基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等確定的靶點結(jié)構(gòu)，基于藥物與受體作用的所謂“鎖-鑰”模型，利用計算機進(jìn)行藥物設(shè)計的一種方法。 ④高通量篩選(high-throughput screening，HTS)。,,,第五節(jié) 藥物開發(fā)程序,,,新藥開發(fā)是一項耗資巨大且效率低下的系統(tǒng)工程。資料顯示，2002年歐美各國每種新藥研發(fā)的平均費用達(dá)到了8億美元，研發(fā)周期為9～12年，并且這個數(shù)字還在呈逐年增長的趨勢。,,,,目前

18、醫(yī)藥行業(yè)每年用于新藥研發(fā)的資金占到了銷售額的20%，超過了機械、電器等任何成熟行業(yè)。其主要原因為：,①藥物的研發(fā)過程極其復(fù)雜，在供選擇的上萬個化合物中，經(jīng)過長達(dá)10年左右的試驗，最終成功的只有一個；,②藥物作用的對象是人體，為了將風(fēng)險降低到最低的限度，一種藥物總共要經(jīng)過大小上百個體外和動物試驗，才能用于人體治療；,③各國對藥品的安全問題日益重視，審批越來越嚴(yán)格，參與臨床試驗的人數(shù)也在不斷增加，因而研發(fā)成本和開發(fā)周期不斷增加。,,,圖1-

19、1顯示了一個現(xiàn)代新藥開發(fā)流程。開發(fā)的第一步是找到與疾病相關(guān)的靶標(biāo)。,,圖1-1 新藥開發(fā)流程的示意圖,,,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化往往需要經(jīng)過多個“修飾-合成-生物檢驗”的循環(huán)過程。為了篩選成功，一些大的企業(yè)往往備有200～300萬個結(jié)構(gòu)多樣的化合物在其化合物庫中,,,,,,,,,,,,,,,,,,確定靶標(biāo),先導(dǎo)化合物 的發(fā)現(xiàn),先導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化,開發(fā)的第一步是找到與疾病相關(guān)的靶標(biāo)。靶標(biāo)的鑒定與確證的各步都與基因組學(xué)、功能蛋白質(zhì)組學(xué)和結(jié)構(gòu)蛋