新藥評(píng)價(jià)概述

1、新 藥 評(píng) 價(jià) 概 述,袁 伯 俊第二軍醫(yī)大學(xué)新藥評(píng)價(jià)中心,第一章 概 述,第一節(jié) 新藥評(píng)價(jià)目的和意義第二節(jié) 新藥評(píng)價(jià)簡(jiǎn)史第三節(jié) 新藥的尋找第四節(jié) 新藥評(píng)價(jià)內(nèi)容第五節(jié) 新藥評(píng)價(jià)程序第六節(jié) 新藥注冊(cè)(專題講)第七節(jié) 現(xiàn)代新藥研發(fā)的思考(專題講),第一節(jié) 新藥評(píng)價(jià)目的和意義,一、新藥和新藥評(píng)價(jià)的定義 新 藥　指我國(guó)未上市銷售的藥物 新藥評(píng)價(jià)　從發(fā)現(xiàn) 評(píng)價(jià)

2、 注冊(cè)上市及上市后 全程研制　 審批和監(jiān)督過程 多人才 多學(xué)科 多部門參與的 連續(xù)的 漸進(jìn)的復(fù)雜的系統(tǒng)工程,二、為什么要進(jìn)行新藥評(píng)價(jià) 1、藥品是特殊的商品“人命關(guān)天” 藥品的特殊性　專屬性 雙重性　限時(shí)性　質(zhì)控嚴(yán)格性 2、影響藥品質(zhì)量因素很多很復(fù)雜 3、保證藥品質(zhì)量就靠新藥評(píng)價(jià),三、歷史教訓(xùn)

3、 切莫忘記 氨基比林退熱 1922～34 死亡2000多人 二硝基酚減肥 1935～37 死亡9人 二甘醇酏劑 1937～38 死亡107人 甘汞肢端疼痛 1939～49 死亡585人（英國(guó)） 全球數(shù)千名兒童死亡 非那西汀腎 1953 死亡500多人 黃體酮保胎 1937～59 600女童男性化 二碘二乙基錫膠囊 1954～56 死亡1

4、10人,黃熱病疫苗 1942 2.8萬人肝炎 死62人氯霉素骨髓毒性 50’s USA 1000多人死亡醋酸鉈治頭癬 1930～60 萬余人死亡反應(yīng)停慘案 1959～62 萬名畸形 半數(shù)死亡三苯乙醇降脂 1956～62 千人白內(nèi)障異丙腎治哮喘 1960～66 死亡3500人氯碘喹啉事件 1940～70 11

5、000多人亞急性脊髓視神經(jīng)炎 550人死亡 己烯雌酚定時(shí)炸彈 1966～72 300多少女陰道腺癌,歷史藥害事件 原因種種有的不做安評(píng)就上臨床有的試驗(yàn)周期太短有的不重視動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果有的不詳細(xì)觀察記錄有的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇不當(dāng)也有實(shí)驗(yàn)技術(shù)和方法問題更有無法律法規(guī)監(jiān)督管理,現(xiàn)代藥害事件原因不同根本問題是安評(píng)理念不對(duì)僅為申報(bào)新藥而做安評(píng)也有醫(yī)院用藥不當(dāng) 藥物全面監(jiān)管不力因此臨床隱患不能根除,80年代末，美國(guó)人統(tǒng)計(jì)3-5

6、％的病人因藥害住院醫(yī)院中3％死亡病人是藥害1998年，美國(guó)報(bào)導(dǎo)在美國(guó)因吃藥而送命的人比謀殺死亡多3倍，比車禍死亡的人多1倍，也有報(bào)道因藥而死亡的人每年20萬人以上藥害是當(dāng)前人類死亡原因第4位,WHO專家調(diào)查報(bào)告指出發(fā)展中國(guó)家5％住院病人是藥害，住院病人中10－20％引起藥物中毒。近年WHO統(tǒng)計(jì)，全球死亡人數(shù)的1/7是因不合理用藥，患者中1/3的人死于不合理用藥我國(guó)每年住院人數(shù)為5000多萬，其中250萬人住院與ADR有關(guān)（占5%）

7、，住院病人發(fā)生ADR達(dá)500-1000萬，占住院者的10-20%。,70’S 心得寧 眼-皮膚-粘膜綜合癥 異Vit A酸 嬰兒心臟畸形80’S 停售 替尼酸 佐美酸 苯惡洛芬 吲哚美辛90’S 替馬沙星 溶血性貧血 腎衰 齊拉西酮 芬氟拉明 特非那定 阿司咪唑（息斯敏） 格帕沙

8、星 三氟胺苯脂等引起心臟毒性 曲伐沙星 溴芬酸的肝毒性,四、當(dāng)今現(xiàn)實(shí) 依然嚴(yán)重 21世紀(jì)藥害事件頻頻鹽酸苯丙醇胺（PPA）中風(fēng)羅非西布(萬絡(luò)) 西樂葆 萘普生鈉 心梗 中風(fēng)西立伐他汀鈉 橫紋肌溶解 那他株單抗 死人 停售西沙必利 丙氧芬 心臟毒性 加替沙星血糖異常(↑or↓)曲格列酮 肝臟壞死 利巴韋林 溶血貧血阿洛司瓊 缺血

9、性腸炎 阿昔洛韋 急性腎衰奈法唑酮 肝毒性死20人 希美加群 肝毒性FDA：乙酰氨基酚過量 肝衰竭 每年死200多人,2007年美國(guó)九大藥品安全事件,多種抗抑郁藥 青少年服用自殺增加EPO引起心梗 中風(fēng)奧氮平引發(fā)代謝障礙羅格列酮產(chǎn)生心臟疾病莫達(dá)菲尼產(chǎn)生皮疹 超敏艾塞那肽引發(fā)胰腺炎澤馬可造成心絞痛停用奧馬珠單抗嚴(yán)重過敏芬太尼透皮貼劑過量死亡,全球醫(yī)藥市場(chǎng)假藥泛濫(假藥等于謀殺),WHO估計(jì)

10、世界名牌藥品中10％是假藥全球醫(yī)藥市場(chǎng)假藥占5-10％(銷售額400億美元以上，每年以13％速度遞增，預(yù)計(jì)2010年達(dá)750億美元)發(fā)展中國(guó)家更突出 黎巴嫩 巴基斯坦占30-50％ 巴西占20% 印度尼西亞達(dá)50％ 尼日利亞達(dá)70％發(fā)達(dá)國(guó)家也不例外 法國(guó)達(dá)5％ FDA2007年處理31起假藥案，處以罰金、賠償達(dá)2.65億美元WHO指出互聯(lián)網(wǎng)上售藥的一半是假藥,全球假藥導(dǎo)致每年100多萬人死亡假藥致人

11、死亡 兒童首當(dāng)其沖尼日利亞(1990)190兒童服假止咳糖漿死亡海地(1995)80兒童服假咳嗽藥死亡印度14名病人服假甘油死亡，巴拿馬止咳糖漿死34人(過期甘油中有二甘醇)尼日利亞（1989）假胰島素致300糖尿病人死亡APEC 2008年至今召開了4次打假研討會(huì),我國(guó)情況有改善 但未根本扭轉(zhuǎn)當(dāng)縣長(zhǎng)辦藥廠 要發(fā)財(cái)?shù)顾幉囊赂婚_藥鋪 想賺錢辦藥批研發(fā)新藥 心態(tài)浮躁只求數(shù)量

12、不顧質(zhì)量低水平 低標(biāo)準(zhǔn) 多重復(fù)藥政管理 時(shí)松時(shí)緊 辦法多變假藥不少 藥害不斷 請(qǐng) 往下看,以往藥害事件很少報(bào)導(dǎo)實(shí)際每年有近20萬人死于“藥害”每年抗生素致聾啞兒童近3萬藥害死人是傳染病死人的10倍以上乙雙嗎啉治牛皮癬引發(fā)腫瘤177人左旋咪唑引起間質(zhì)性腦炎90余人感冒通引起腎臟損害40余人酮康唑口服引起急性肝壞死,現(xiàn)在建立ADR報(bào)告制度 藥害事件多報(bào)道近年ADR報(bào)告達(dá)70萬份“齊二”假藥 丙二醇 “欣

13、氟”劣藥 克林霉素“伯易”停藥 免疫球蛋白（丙肝抗體陽(yáng)性）抗腫瘤藥中混入長(zhǎng)春新堿致百人下肢癱瘓肝素鈉不純致嚴(yán)重過敏反應(yīng)頭孢曲松與含鈣液同用導(dǎo)致嬰兒死亡硫普羅寧、胸腺肽致過敏性休克含右丙氧芬藥心臟毒性抗生素每年致死15萬人左右,中藥毒副反應(yīng)不能忽視中藥ADR報(bào)告中 死亡人數(shù)占5％中草藥注射劑過敏性休克死亡200例以上小柴胡湯顆粒引起間質(zhì)性肺炎含馬兜鈴酸的中藥引起腎衰雙黃連注射劑過敏性休克死亡魚腥草注射液半年死亡2

14、0人丹參注射液死17人 丹香注射液死14人骨肽和復(fù)方骨肽注射液過敏性休克50例刺五加和清開靈等51個(gè)注射劑涉及各個(gè)系統(tǒng) 各種制劑 尤其注射劑,我國(guó)藥品三亂現(xiàn)象仍然存在生產(chǎn)亂 藥品生產(chǎn)企業(yè)4771家 1998-06年，SFDA共核發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)168740個(gè)，其中262個(gè)品種每一個(gè)超過100家生產(chǎn)，如板蘭根有800家，復(fù)方丹參有600家生產(chǎn) 諾氟沙星900多家 復(fù)方磺胺異惡唑1000多家銷售亂 批企1.3

15、萬家 零售40萬家天上打廣告 地下鋪通道使用亂 一藥多名 一名多藥 78個(gè)當(dāng)歸補(bǔ)血湯 96個(gè)麻黃湯 153個(gè)人參散 一個(gè)紫金錠有12個(gè)名 減肥藥西布曲明商品名15,表 歷年假藥案件數(shù)量,2009年千萬元以上假藥11件，金額2.5億元2010年千萬元以上的假藥10件，有一個(gè)達(dá)1.89億元，抓犯罪嫌疑人370多名。2011年打假形勢(shì)全球趨于嚴(yán)重，造假技術(shù)嫻熟，采用“高

16、科技”、“信息化”、“網(wǎng)絡(luò)化”、“區(qū)域化”、“國(guó)際化”。2011年全國(guó)打假共打掉350個(gè)售制假藥團(tuán)伙，大的案件有：上海虹口8.19；浙江金華7.20；湖北武漢7.07；廣東深圳9.14；河南開封4.16等，抓獲犯罪嫌疑人近2000人，按正品計(jì)算金額超20億元人民幣。,五、學(xué)科發(fā)展 意義深遠(yuǎn) 新藥評(píng)價(jià)促進(jìn)學(xué)科發(fā)展 傳統(tǒng)學(xué)科不斷完善發(fā)展 以藥物毒理學(xué)發(fā)展為例 古代藥物毒理研究靠嘗試

17、 經(jīng)驗(yàn)積累流傳記錄成文章 近代藥物毒理研究靠動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 行為觀察解剖檢查記錄成專著 現(xiàn)代藥物毒理研究講科學(xué)質(zhì)量 新技術(shù)新方法新模型新要求 現(xiàn)代藥物毒理學(xué)迅猛發(fā)展,按研究層次分 一般毒理學(xué) 組織器官毒理學(xué) 遺傳毒理學(xué) 生殖毒理學(xué) 細(xì)胞毒理學(xué) 免疫毒理學(xué) 基因毒

18、理學(xué) 受體毒理學(xué) 分子毒理學(xué)按研究對(duì)象分 藥物毒理學(xué) 工業(yè)毒理學(xué) 環(huán)境毒理學(xué) 衛(wèi)生毒理學(xué) 食品毒理學(xué) 農(nóng)藥毒理學(xué),,化妝品毒理學(xué) 生態(tài)毒理學(xué) 放射毒理學(xué) 新型材料毒理學(xué) 法醫(yī)毒理學(xué) 生物毒素毒理學(xué) 獸藥毒理學(xué)

19、 納米毒理學(xué) 軍事毒理學(xué) 還有現(xiàn)代毒理學(xué) 發(fā)現(xiàn)毒理學(xué) 分析毒理學(xué) 管理毒理學(xué),新型交叉學(xué)科似雨后春筍藥物化學(xué)及相關(guān)學(xué)科分析測(cè)試有關(guān)學(xué)科藥劑學(xué)及相關(guān)學(xué)科藥理學(xué)及分支學(xué)科藥物經(jīng)濟(jì)管理相關(guān)學(xué)科臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)相關(guān)學(xué)科分子生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科結(jié)構(gòu)生物學(xué) 計(jì)算機(jī)和信息學(xué)等,新藥研發(fā)新技術(shù)不斷涌現(xiàn)組合化學(xué)合成技術(shù)組合生物合成技術(shù)計(jì)算機(jī)虛擬設(shè)計(jì)技術(shù)高通量篩選技術(shù)高內(nèi)涵篩選技術(shù)

20、生物芯片技術(shù)生物工程技術(shù)各種組學(xué)技術(shù)等,學(xué)科發(fā)展全面提高新藥評(píng)價(jià)水平合成新技術(shù) 制劑新工藝分析新方法 篩選新模式生命科學(xué)前沿技術(shù)應(yīng)用 功能基因組學(xué) 蛋白質(zhì)組學(xué) 生物信息學(xué)發(fā)現(xiàn)或者驗(yàn)證新的作用靶點(diǎn)新化合物 新藥源 新制劑,藥學(xué)研究基礎(chǔ)更扎實(shí)藥效研究前提更把握毒性研究核心更全面臨床研究關(guān)鍵更可靠治病不斷有新武器人類健康更有保障,第二節(jié) 新藥評(píng)價(jià)簡(jiǎn)史,一、古代的新藥評(píng)價(jià)(萌芽期)經(jīng)驗(yàn)嘗試為主 1

21、9世紀(jì)以前　 我國(guó)古代新藥評(píng)價(jià)成就輝煌　神農(nóng)嘗百草－日遇七十毒　周代“山海經(jīng)”120種(動(dòng)物為多)　“周禮”記載周武王設(shè)醫(yī)師管醫(yī)藥諸事　東漢專置藥丞 華佗麻沸散　后漢“神農(nóng)本草經(jīng)”365種藥,梁代陶弘景“神農(nóng)本草經(jīng)集注”730種唐代設(shè)置尚藥局　采藥師唐代孫思邈“千金要方”5300種唐高宗令李績(jī)編著“新修本草”884種宋代專設(shè)“掌藥局” “御藥院”宋代“太平惠民和劑局方”載方788個(gè)宋代法醫(yī)宋慈專著“洗冤案”

22、毒藥及解毒藥明代一代名醫(yī)藥師李時(shí)珍“本草綱目”,本草綱目—東方醫(yī)藥巨典入選世界記憶名錄 中醫(yī)藥鼻祖李時(shí)珍攜兒帶徒行程萬里 翻山越嶺 訪醫(yī)采藥足跡遍布大江南北 聽萬人言讀千部書歷經(jīng)27年甲子一成 計(jì)16部52卷巨著190萬字1892種藥物 尤新增374種新品更有藥方萬千余劑 對(duì)中醫(yī)藥貢獻(xiàn)巨大八國(guó)譯文永遠(yuǎn)相傳 推動(dòng)世界醫(yī)藥發(fā)展,二、近代的新藥評(píng)價(jià)(發(fā)展期)講科學(xué)有依

23、據(jù) 　19世紀(jì)－20世紀(jì)50年代　 基礎(chǔ)醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展　 德國(guó)藥師1803年提取嗎啡　 法國(guó)藥師1820年提取純奎寧 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)功不可沒　 19世紀(jì)后期德國(guó)染料工業(yè)合成新藥　 實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)開始應(yīng)用,20世紀(jì)上半葉　尤其是二次大戰(zhàn)前后30－50年各類新藥大量發(fā)現(xiàn)新藥研究的黃金期原因　科學(xué)技術(shù)發(fā)展　戰(zhàn)爭(zhēng)造成需要藥政管理不嚴(yán)　臨床使用方便研究周期短　成功率大積極性高　成績(jī)喜人藥害事件隱患形成,三

24、、現(xiàn)代新藥評(píng)價(jià)(成熟期)講質(zhì)量保健康　　　20世紀(jì)60年代以來1.新藥管理不斷加強(qiáng)　一系藥政法規(guī)出臺(tái)　1906年美國(guó)第一個(gè)食品藥品法　1938年美國(guó)修訂食品藥品法　1962年美國(guó)再次修訂食品藥品法　1980年美國(guó)第三次修訂食品藥品法 各國(guó)藥政管理更加規(guī)范嚴(yán)格,2. 新藥評(píng)價(jià)技術(shù)不斷提高　學(xué)科發(fā)展不斷完善　化學(xué)合成計(jì)算機(jī)輔助　組合化學(xué)　植化提取開辟天然藥物新來源　藥物分析技術(shù)先進(jìn)靈敏　新劑型研制生物利用度大大提

25、高,藥理高通量和高內(nèi)涵篩選瓶頸消除各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型成功應(yīng)用毒性評(píng)價(jià)執(zhí)行GLP更加可靠藥代動(dòng)力學(xué)廣泛應(yīng)用價(jià)值大臨床研究實(shí)施GCP更有保障制劑生產(chǎn)GMP保證藥劑質(zhì)量藥品流通實(shí)施GSP 有序進(jìn)行,3.新藥評(píng)價(jià)技術(shù)和要求國(guó)際統(tǒng)一　ICH會(huì)議召開　統(tǒng)一測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)　 藥品質(zhì)量評(píng)價(jià) 有效性評(píng)價(jià)　 安全性評(píng)價(jià)　生物技術(shù)藥物的安全性評(píng)價(jià)

26、 臨床評(píng)價(jià) ICH共制定相關(guān)指導(dǎo)原則62個(gè),藥學(xué)研究有25個(gè)Q1-A、B、C、D、E、F;Q2-A、B;Q3-A、B、C、C(M1)、C(M2);Q5-A、B、C、D、E;Q6-A、B;Q7A;Q8;Q9;Q10;Q11,有效性研究17個(gè)E1；E2-A、B、C、D、 E；E3；E4；E5；E6；E7；E8；E9；E10；E11；E12A；E14綜合技術(shù)類 5個(gè)M1、M2、M3、M4、M5,安評(píng)研究15個(gè)

27、 致癌S1-A、B、C 遺傳S2-A、B 毒代/藥代S3-A、B 慢毒S4 生殖毒S5-A、B生物技術(shù)藥物安評(píng)S6 安全藥理 S7-A、B免疫毒S8 抗腫瘤安評(píng)S9,4.藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理（以美國(guó)為例）1937年磺胺酏劑事件，1938年國(guó)會(huì)通過聯(lián)邦食品、藥品和化妝品方案，藥品上市需通過安評(píng)審查1962年反應(yīng)停慘案，當(dāng)年通過“Kefauver-Harris藥品修正案”，更強(qiáng)調(diào)安全

28、性2004年萬絡(luò)事件（心臟毒性）導(dǎo)致現(xiàn)代藥品風(fēng)險(xiǎn)管理指南發(fā)布分三部分：上市前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南 風(fēng)險(xiǎn)最小化執(zhí)行方案的制訂與應(yīng)用指南 藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學(xué)評(píng)估指南,2007年出臺(tái)“美國(guó)食品藥品管理法修正案”，明確指出“加強(qiáng)藥品上市后安全性監(jiān)管”。此次修訂是FDA對(duì)食品藥品管理法最廣泛、最全面的修訂。在此之前美國(guó)國(guó)會(huì)甚至討論解散FDA2009年出臺(tái)“食品藥品全球化議案-HR759”2010年出

29、臺(tái)“美國(guó)藥物安全加強(qiáng)議案-HR6543”,四、我國(guó)的新藥評(píng)價(jià)　古代輝煌　近代落后　現(xiàn)代緊趕　1963年衛(wèi)生部“關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定”　1965年衛(wèi)生部“藥品新產(chǎn)品管理暫行辦法”　1978年衛(wèi)生部“藥政管理?xiàng)l例(試行)”　1979年衛(wèi)生部“新藥管理辦法(試行)”　1980年衛(wèi)生部修改“新藥管理辦法”,1984年人大常委會(huì)“藥品管理法”1985年衛(wèi)生部“新藥審批辦法”1998年SDA修訂“新藥審批辦法”2001年人大批準(zhǔn)

30、新修的“藥品管理法”2002年國(guó)務(wù)院令“藥品管理法實(shí)施條例”2002年SDA“藥品注冊(cè)管理辦法”試行2003.3 成立食品藥品化妝品監(jiān)督管理局2005年“藥品注冊(cè)管理辦法”2007年“藥品注冊(cè)管理辦法”修訂,相關(guān)“P”規(guī)制訂實(shí)施完善GMP GLP GCP GAP GSP開始向國(guó)際接軌邁進(jìn)SFDA在2011年實(shí)施新版GMP醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品監(jiān)督管理辦法（試行）頒布國(guó)家“行政強(qiáng)制法”出臺(tái)，約束濫用權(quán)利對(duì)刑法進(jìn)行修訂 嚴(yán)打假藥

31、犯罪ADR報(bào)告程序更加規(guī)范2012年“加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理的有關(guān)規(guī)定”出臺(tái),關(guān)于“刑法修正案”,2011年2月25日，人大通過“刑法修正案（八）”并于5.1實(shí)施，共修改50條之多。其中，第二十三條規(guī)定，將刑法第141條第一款修改為：生產(chǎn)、銷售假藥的，處三年以下有期徒刑或者拘役，并處罰金；對(duì)人體健康造成嚴(yán)重危害或者其他嚴(yán)重情節(jié)的，處三年以上十年以下有期徒刑，并處罰金，致人死亡或者其他特別嚴(yán)重情節(jié)的，處十年以上有期徒刑、無期徒刑或者死刑

32、，并處罰金或者沒收財(cái)產(chǎn)。,,與原來刑法規(guī)定相比，刪掉了“生產(chǎn)、銷售假藥罪”是以嚴(yán)重危害人體健康的條件限制。這意味著只要行為人有制售假藥的行為存在，而不論這一行為是否足以嚴(yán)重危害人體健康，都構(gòu)成犯罪。即降低了該罪的入罪門檻。顯示只要生產(chǎn)、銷售假藥，即可能涉嫌構(gòu)成犯罪，刑罰最低為限制人身自由的拘役。這是我國(guó)法律對(duì)生產(chǎn)、銷售假藥犯罪最嚴(yán)厲的手段。,新藥審批公開 公平 公正有望相關(guān)指導(dǎo)原則逐步國(guó)際化2008年以來翻譯FDA相關(guān)指南216項(xiàng)

33、轉(zhuǎn)化指導(dǎo)原則150項(xiàng)征求意見，31項(xiàng)進(jìn)一步修改新藥研發(fā)申報(bào)數(shù)量趨平穩(wěn)重復(fù)申報(bào)明顯減少規(guī)范化程度明顯提高2010年底GMP認(rèn)證企業(yè)7346家GLP 45家 GCP 333家 GAP 27家,新藥研發(fā)發(fā)展迅猛,重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)成果大：有16個(gè)品種獲新藥證書20個(gè)交注冊(cè)申請(qǐng)10多個(gè)品種或發(fā)達(dá)國(guó)家臨床試驗(yàn)18個(gè)品種完成全部研究36個(gè)品種處于Ⅲ期臨床階段96個(gè)處于Ⅰ、Ⅱ期臨床近200個(gè)處于臨床前近500個(gè)候選化合物,十二

34、五規(guī)劃目標(biāo)明確,將完成6500個(gè)藥品標(biāo)準(zhǔn)（化藥2500個(gè)，中成藥2800個(gè)，生物制品200個(gè)，中藥材350個(gè)，中藥飲片650個(gè)）。提高139個(gè)直接上能藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)，制訂100個(gè)常用直接接觸藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。提高132個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，制訂200個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。加強(qiáng)上市藥品的再評(píng)價(jià)工作，尤其是藥品安全風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)價(jià)，重點(diǎn)是基本藥物、中草藥注射劑和高風(fēng)險(xiǎn)的藥品。,第三節(jié) 新藥的尋找,一、經(jīng)驗(yàn)積累 原始　有限　有用　

35、　“神農(nóng)嘗百草”　嘗試　經(jīng)驗(yàn)　　中藥 單方 驗(yàn)方 “百萬錦方”二、偶然發(fā)現(xiàn)　認(rèn)真細(xì)心驚人　　青霉素(1928年)弗萊明　　Vit B1(1936年)埃杰克曼　　雙香豆素 牛吃黃零陵草大出血 Vit A(1880年) 不加牛奶小鼠瞎眼病死,Vit c 航海中發(fā)現(xiàn)乙　 醚　爐邊聊天氯 乙 烷　拿破侖莫斯科冬戰(zhàn)異 丙 嗪　作為抗組胺藥棄去　　　　 后在動(dòng)物上有延長(zhǎng)麻醉作用利多卡因　駱駝不

36、吃蘆葦 利眠寧　拾遺而得戒 酒 藥　四乙秋蘭姆化二硫混入酒中偷喝未醉氮 芥 治白血病 芥子氣罐泄露，中毒病人 WBC急劇下降偉 哥 治男性性功能障礙,三、化學(xué)合成　重要手段　組合化學(xué)　　定向合成 先導(dǎo)或目標(biāo)化合物　　增強(qiáng)活性 增加選擇性　　降低毒性 轉(zhuǎn)變體內(nèi)轉(zhuǎn)化　　改變理化性質(zhì) 降低成本　　光學(xué)異構(gòu)體拆分 結(jié)構(gòu)優(yōu)化 計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì),手性藥物研究成熱點(diǎn),一

37、種有效 一種有害 代表反應(yīng)停 (R)-構(gòu)型有效 (S)-構(gòu)型致畸作用不同 代表氟西汀 (R)-構(gòu)型抗抑郁 (S)-構(gòu)型減肥一種有效 一種無效或低效 氧氟沙星和多巴為代表 (S)-構(gòu)型有效 (R)-構(gòu)型無效或低效已成功開發(fā)的單一對(duì)映體藥物 奧司他韋 扎那米韋 奧馬曲拉 左氧氟沙星(即S-型) 氟西?。⊿-型）奧美拉唑（S-型） 舍曲林 阿伐他汀 氯吡格雷 纈沙坦 左布比卡因等

38、 右旋蘭索拉唑（R-） 左旋泮托拉唑（S-）,四、中藥天然藥物提取　潛力　新型昨天已發(fā)現(xiàn)不少 嗎啡 奎寧 麻黃堿 利血平 水飛薊等臨床用藥一半來自天然藥物今天又成為焦點(diǎn) 紫杉醇 青蒿素 人參甙Rf 喜樹堿 靛玉紅 三羥基異黃酮等明天更風(fēng)光無限 常用中藥有500多種化學(xué)成份 ，深入研究只有1/5，11146種藥用植物中只有1/10經(jīng)過化學(xué)藥理研究,海洋藥物資源豐富發(fā)現(xiàn)16000多種天然產(chǎn)物重要活

39、性化合物200多種申請(qǐng)專利歐美日每年投入1億多美元研究我國(guó)已進(jìn)入臨床的藥物有：藻酸雙酯鈉 甘糖酯 多烯康 河豚毒素 煙草甘露醇 抗HIV藥911和胃?？档日陂_發(fā)的有：6-硫酸軟骨素 海鞘素A B C 扭曲肉芝酯 刺參多糖鉀 別藻蘭蛋白 ?？舅?新芋螺毒素 草苔蟲內(nèi)酯19等,五、藥理篩選 關(guān)鍵　瓶頸　突破　　定向篩選HTPS　　綜合篩選一藥多篩　普篩 高通量篩選 高內(nèi)涵篩

40、選 尋找新靶點(diǎn)（基因圖譜完成， 有3萬個(gè)基因，新增靶點(diǎn)5000個(gè)， 與人疾病相關(guān)易成藥物靶點(diǎn)3500個(gè)）,六、代謝啟迪,合成有效代謝 百浪多息 磺酰胺模擬有效代謝物 去甲文拉法辛 去甲丙咪嗪修飾有效代謝物 去氧卡那霉素前體藥物 氯吡格雷 活性物,,體內(nèi),,體內(nèi),七、劑型改進(jìn) 高新技術(shù)　　新型靶向給藥系統(tǒng)　　緩、控釋給藥系統(tǒng)　　生物技術(shù)藥物新

41、型給藥系統(tǒng)　　如：透皮吸收制劑 粘膜吸收制劑 鼻腔吸入 PEG化 脂質(zhì)體 微球 微乳 納米制劑 新劑型向定時(shí)定速定位發(fā)展,八、利用毒性　磺胺藥：降血糖-氯磺丙脲 D860　　　　　利尿-醋唑磺胺 氯噻嗪　　　　　抗甲狀腺作用-甲硫咪唑　　　　　　　　丙基硫氧嘧啶 長(zhǎng)春新堿致WBC↓ 治白血病 紅霉素im刺激性強(qiáng) 治血管瘤,九、機(jī)理研究　降血壓藥　鎮(zhèn)靜劑　擴(kuò)血

42、管藥(血管平滑肌) 硝普鈉　?-受體拮抗劑 胍乙啶　利尿降壓藥－氟哌嗪 ?-受體拮抗劑 美托洛爾　神經(jīng)節(jié)阻斷劑　美加明 鈣通道阻滯劑 地平類 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 普利類 血管緊張素II受體阻滯劑 沙坦類,降糖藥GLP－1類似物 艾賽那肽DPP-Ⅳ抑制劑 西格列汀PPAR激動(dòng)劑 αβγ3個(gè)亞型PTP-1B抑制劑SGLT2抑制劑 dapagliflozin,抗癌藥：小分子直接進(jìn)入細(xì)

43、胞內(nèi)封閉受體，從而干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，抑制或殺死癌細(xì)胞酪氨酸激酶抑制劑：格列衛(wèi) 易瑞沙 sutent sorafeni血管生成抑制劑 端粒酶抑制劑蛋白激酶C抑制劑 MARR激酶抑制劑細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑組蛋白去乙?；种苿?十、臨床發(fā)現(xiàn)大夫發(fā)現(xiàn)氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕婦用茶苯海明治療尋麻疹　結(jié)果終身暈車癥也治好了歪打正著發(fā)現(xiàn)新用途　把乙酰苯胺誤認(rèn)為是萘抗傷寒　結(jié)果病人體溫下降了　后來乙酰苯胺就用作退燒

44、藥。病人發(fā)現(xiàn)新藥　 金剛胺治感冒 結(jié)果治好了老太太的帕金森氏病SDA發(fā)現(xiàn)酚酞在臨床作為瀉藥應(yīng)用,十一、發(fā)現(xiàn)新藥新途徑 內(nèi)源性物質(zhì)(細(xì)胞因子　蛋白質(zhì)　酶　基因等) 生物技術(shù)藥物的大部分是內(nèi)源性物質(zhì) 海洋藥物 太空環(huán)境十二、老藥新用 不斷涌現(xiàn)專著有：陳冠容　老藥新用 35種　　　　　府　軍　常用藥物新用途手冊(cè)168種 李世文 老藥新用途 225種　　阿托品　阿斯匹林　利多卡因 苯妥英鈉　　甲硝

45、唑　黃連素　　利特靈 加蘭他敏,第四節(jié) 新藥評(píng)價(jià)內(nèi)容,一、按評(píng)價(jià)學(xué)科分　(一) 藥學(xué)評(píng)價(jià) 　名稱 結(jié)構(gòu)或組份 理化性質(zhì) 　原料藥生產(chǎn)工藝 　制劑處方及工藝 定性鑒別　　　 含量測(cè)定　雜質(zhì)檢查 　 原料藥和制劑的穩(wěn)定性 　 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案和起草說明　　包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),中藥提供　藥材來源及檢定依據(jù)　　　　　生態(tài)特征 栽培及加工技術(shù)　　　　　藥材性狀 組織 理化鑒別 標(biāo)本生物制品

46、提供生產(chǎn)用原材料研究資料 (組織 細(xì)胞 菌株等)收集　構(gòu)建　傳代　保存種子庫(kù)的建立　檢定其它原材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)臨床用藥物制造　檢定規(guī)程　記錄,(二)臨床前藥理主要藥效學(xué)　　二種模型 量效關(guān)系 指標(biāo)客觀　　陽(yáng)性對(duì)照 空白對(duì)照 時(shí)效關(guān)系 臨床給藥途徑 二種動(dòng)物 　　體外試驗(yàn)至少重復(fù)3次　　作用機(jī)理 (全新藥),一般藥理（安全藥理）　　三個(gè)劑量 臨床途徑

47、時(shí)效變化　　神經(jīng)系統(tǒng) 心血管系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 追加或補(bǔ)充安全藥理藥代動(dòng)力學(xué)　　三個(gè)劑量 二種動(dòng)物 臨床途徑 8～12個(gè)采樣點(diǎn)　　藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù) 方法學(xué)考證　　吸收 分布 代謝 排泄 對(duì)P450酶的作用,(三) 臨床前毒理學(xué)急性毒性 毒性癥狀 LD50　　　　　二種動(dòng)物 二種途徑長(zhǎng)期毒性 三個(gè)劑量 臨床途徑 空白對(duì)照　　　　　動(dòng)態(tài)觀察 中毒癥狀 中毒劑量

48、 動(dòng)物選擇　指標(biāo)測(cè)定　二種動(dòng)物 靶 器 官 安全劑量　毒性性質(zhì)　 病理描述 病理照片 統(tǒng)計(jì)處理,毒代動(dòng)力學(xué) 三個(gè)劑量 6-8點(diǎn)　 主要毒代參數(shù) Auc Cmax Tmax特殊毒性 遺傳 生殖 致癌性局部毒性 過敏 刺激 光毒 溶血免疫毒性 (生物制品)依 賴 性 作用于CNS藥物,(四)臨床藥理學(xué)　I期臨床 耐受性 藥代　II期臨

49、床 雙盲隨機(jī)對(duì)照 判斷療效　III期臨床 開放試驗(yàn)　療效　安全性　IV期臨床　 上市后監(jiān)督 擴(kuò)大病種　　　　　　 安全性 （FDA稱上市后臨床試驗(yàn)及研究）,二、按藥品注冊(cè)管理辦法分　 　 化學(xué)藥 中藥　　 生物制品 　 (29/13項(xiàng)) (29/24項(xiàng)) (30/27項(xiàng))綜述資料1~6項(xiàng) (6) 1~6項(xiàng)(6) 1~6項(xiàng)(6)藥學(xué)研

50、究7~15項(xiàng)(9) 7~18項(xiàng)(12) 7~15項(xiàng)(9)藥理毒理16~27項(xiàng)(12) 19~28項(xiàng)(10) 16~28項(xiàng)(13)臨床研究28~32項(xiàng)(5) 29~33項(xiàng)(5) 29~33項(xiàng)(5)其 他 － － 34~38項(xiàng)(5),申 報(bào) 臨 床,中藥 1～4，7～31 共29項(xiàng)化藥 1～30（資料項(xiàng)目6除外）共29項(xiàng)生藥 1～31（資料項(xiàng)

51、目6除外）共30項(xiàng),申 報(bào) 生 產(chǎn),中藥 1～6，5～17，29～33 其它變更或補(bǔ)充資料 共24項(xiàng)化藥 1～6，12，14，28～32 其它變更或補(bǔ)充資料 共13項(xiàng)生藥 1～6，15，29～38 共27項(xiàng),第五節(jié) 新藥評(píng)價(jià)程序,一、基本程序發(fā)現(xiàn)新藥　十二種可能途徑評(píng)選新藥　分臨床前和臨床　　　　　IND NDA　　　　　藥理

52、 藥學(xué) 毒理 制劑　　　　　藥代　分析　臨床注冊(cè)新藥 繼續(xù)臨床評(píng)價(jià),新 藥 評(píng) 價(jià) 程 序,新 藥 評(píng) 價(jià) 程 序,二、臨床前評(píng)價(jià)與臨床評(píng)價(jià)的關(guān)系　　臨床前是保證臨床是關(guān)鍵　　臨床前完善 臨床安全有效可控　　臨床前未做 臨床成功也有　　臨床前未做或未完善 藥害事件　　臨床前否定 臨床免藥害　　臨床出事 進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新藥　　臨床前要求太嚴(yán) 影響新藥研發(fā)　　臨床出事 立即停止 免更大藥害,新藥評(píng)價(jià)