新藥的非臨床安全性評價

1、2024/3/24,1,新藥的安全性及有效性,藥理學研究主要藥效學一般藥理學藥代動力學毒理學研究,2024/3/24,2,毒理學研究,急性毒性長期毒性局部特殊毒性免疫毒性遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴性復方制劑,2024/3/24,3,評價目的,確定潛在的毒性靶器官和毒性反應出現(xiàn)的時間、性質、程度及其可逆性確定臨床監(jiān)測的安全性參數(shù)推算人體使用的安全起始劑量以及隨后的劑量遞增方案,2024/3/24,4,具體問題具

2、體分析——品種特點最大限度暴露毒性（如果臨床上存在某些方面的安全性擔憂時則應進行該方面的非臨床安全性研究）執(zhí)行GLP毒性暴露結果向臨床過渡，利弊權衡——重在“評價”藥理毒理研究的整體性、綜合性、階段性說明書：“嚴進”、“寬進”,一般原則,2024/3/24,5,何謂具體問題具體分析？,研究內容（重點）研究階段性試驗設計結果評價,,,,,CASE（要素） CASE（評價）產(chǎn)品的設計思路分子結構

3、作用機制、活性特點安全性擔憂相關動物免疫原性臨床適應癥、用藥人群臨床用藥周期已有相關安全性信息技術、經(jīng)濟可行性等等,藥理學研究,2024/3/24,7,主要藥效學研究,體內和體外兩種以上實驗方法，其中一種必須是整體的正常動物或模型動物空白對照及已知陽性藥物對照作用機制研究,2024/3/24,8,一般藥理學（General Pharmacology）研究,對主要藥效學（Primary Pharmacodynamic）作

4、用以外的廣泛的藥理學研究次要藥效學（Secondary Pharmacodynamic ）安全藥理學（Safety Pharmacology ）中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng),2024/3/24,9,追加的 補充的 可免做的,一般藥理研究的特殊情況,2024/3/24,10,藥物在體內的處置，ADME的過程及特點吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Exc

5、retion）,藥代動力學研究,2024/3/24,11,血藥濃度－時間曲線藥代動力學參數(shù)的估算（見后）藥物的吸收藥物的分布藥物的排泄尿糞排泄膽汁排泄物料平衡（Mass Balance）藥物與血漿蛋白的結合代謝轉化試驗對藥物代謝酶活性的影響,具體研究項目,2024/3/24,12,血藥濃度－時間曲線下面積（AUC） 半衰期（t1/2）吸收速率常數(shù)（Ka）消除速率常數(shù)（Ke）峰濃度（Cmax）達峰時間（Tma

6、x）表觀分布容積（Vd）清除率（CL）生物利用度（F）,主要藥代動力學參數(shù),2024/3/24,13,藥代動力學研究,動物劑量多次給藥藥代動力學研究組織分布研究生物樣本的藥物測定方法色譜法放射性核素標記法免疫學方法微生物學方法,2024/3/24,14,藥代動力學研究,方法學確證選擇性靈敏度準確度精密度重現(xiàn)性穩(wěn)定性標準曲線——質控樣品,毒理學研究,2024/3/24,16,一次或24小時內多次給予　

7、動物給藥途徑陰性對照組判斷安全范圍,急性毒性研究,2024/3/24,17,急性毒性研究,最大無反應劑量未見反應劑量（NOEL） ：No Observed Effect Level未見不良反應劑量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect Level最小毒性反應劑量最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose最小致死劑量（MLD）：Minimal Lethal Dose

8、半數(shù)致死量（LD50）：Median Lethal Dose,2024/3/24,18,急性毒性研究試驗方法,最大耐受量法最大給藥量法半數(shù)致死量（ＬＤ５０）法固定劑量法上下法（階梯法，序貫法）近似致死劑量法累積劑量設計法（金字塔法）,2024/3/24,19,相關動物給藥途徑劑量毒代動力學——藥代研究在毒理學研究的延伸階段性——以不同給藥期限的長期毒性研究來分別支持藥物進入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗（生產(chǎn)）,長期毒

9、性研究,2024/3/24,20,支持臨床療程超過2 周的藥物II 期和III 期臨床試驗所需動物長期毒性研究的最短給藥期限,2024/3/24,21,檢測指標,常規(guī)指標（一般癥狀、體重、攝食量）血液學指標 ：10項血液生化學指標 ：12項（非嚙齒類16項）尿液分析指標：9項（非嚙齒類）體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙 齒類）組織病理學檢查臟器系數(shù)：12項組織病理學檢查：30項（非嚙齒類33項）恢復期,2024/

10、3/24,22,局部用藥特殊毒性研究,刺激性給藥部位的可逆性炎癥改變過敏性（變態(tài)反應或超敏反應）特異性免疫反應，表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂，異常或病理性的Ⅰ型，快發(fā)或速發(fā)過敏型，IgE介導Ⅱ型，細胞毒型或溶細胞型，IgG介導Ⅲ型，免疫復合物型或血管炎型，IgG、IgM介導Ⅳ型，遲發(fā)型或結核菌素型，T淋巴細胞介導光敏性光毒性（光刺激性）光過敏性（光變態(tài)反應） ——Ⅳ型變態(tài)反應溶血性溶血及紅細胞凝聚免疫性溶血——

11、Ⅱ型和 Ⅲ型過敏反應非免疫性溶血,2024/3/24,23,刺激性,制劑陰性對照皮膚刺激性注射給藥部位刺激性眼刺激性其他途徑給藥部位刺激性,2024/3/24,24,過敏性,注射給藥全身主動過敏試驗（ASA）皮膚被動過敏試驗（PCA）經(jīng)皮給藥豚鼠最大化試驗（GPMT）Buehler試驗（BT）吸入給藥豚鼠吸入誘導刺激試驗皮膚光毒性試驗皮膚光過敏性試驗陽性和陰性對照,2024/3/24,25,溶血性,體外

12、試管法（肉眼觀察）分光光度法陰性對照陽性對照（視情況）,2024/3/24,26,免疫毒性研究,評價潛在的免疫原性 檢測血清抗體滴度免疫復合物形成間接引起生物活性分子釋放 病理毒性（結合在長毒中觀察）淋巴器官稱重血液學，血細胞分類計數(shù)免疫器官組織病理學檢查,2024/3/24,27,免疫毒性研究,對免疫功能的影響對脾抗體形成細胞（PFC）的影響（體液免疫功能HMI）——溶血空斑試驗 對小鼠遲發(fā)性變態(tài)反應的影響（D

13、TH，細胞免疫功能CMI）——放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴細胞增殖試驗：有絲分裂原（PHA，ConA， LPS，PWM）刺激成淋巴細胞化作用 NK細胞活性測定：乳酸脫氫酶（LDH）釋放法 過敏反應-人源蛋白豚鼠價值很小，尚無可靠手段,2024/3/24,28,鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復突變試驗 （Ames試驗）陰性及陽性對照S9代謝激活 中國倉鼠肺成纖維細胞（CHL）染色體畸變試驗空白、溶劑、陽性對照S9代謝激活嚙