米爾貝肟的非臨床安全性評(píng)價(jià)及對(duì)犬蛔蟲體外作用的研究.pdf

1、米爾貝肟(milbemycinoxime)是從鏈霉菌屬中分離而得到的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,主要由米爾貝霉素A3肟和米爾貝霉素A4肟按2:8比例組成的混合物。為了探討其安全性,本研究利用小鼠經(jīng)口急性毒性試驗(yàn)、Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)、大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)等方法對(duì)米爾貝肟進(jìn)行了藥物毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)。小鼠急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明,米爾貝肟對(duì)昆明系小白鼠毒性很低,并且有顯著的性別差異,其對(duì)雄性和雌性小白鼠的LD50分別為1832mg

2、·kg-1和727mg·kg-1,95％可信限為1637.57～2022.08mg·kg-1和603.95～868.96mg·kg-1;Ames試驗(yàn)結(jié)果表明,各劑量組回變菌落數(shù)均未超過(guò)陰性對(duì)照組回變菌落數(shù)的2倍,亦無(wú)劑量——反應(yīng)關(guān)系。在小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)中,米爾貝肟未引起骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核率的增加。在精子畸形試驗(yàn)中,各劑量組精子畸形率差異不顯著,亦無(wú)劑量——反應(yīng)關(guān)系。采用Wistar大鼠進(jìn)行米爾貝肟的三個(gè)月慢性毒性實(shí)驗(yàn),給藥

3、后一個(gè)月,高劑量組大鼠出現(xiàn)精神沉郁,但給藥停止后癥狀隨之消失,其他組動(dòng)物外觀體征和行為活動(dòng)未發(fā)生明顯變化;血液學(xué)指標(biāo)各給藥組均無(wú)明顯差異;血液生化指標(biāo)均在正常范圍內(nèi);高劑量組肺臟、肝臟、小腸、脾臟出現(xiàn)輕微病理變化,但在恢復(fù)期均恢復(fù)正常。其他組織,未見異常。
　　 為滿足臨床應(yīng)用的需要,本文就米爾貝肟對(duì)犬蛔蟲的體外作用進(jìn)行了研究。從哈爾濱周邊地區(qū)雜種犬小腸分離犬蛔蟲成蟲,觀察在10-4、10-5、10-6、10-7、10-8g·m

4、L-1濃度下,給藥后4、8、12、24、48h,米爾貝肟對(duì)犬蛔蟲成蟲的作用。結(jié)果表明,10-4、10-5、10-6g·mL-1劑量組米爾貝肟對(duì)犬蛔蟲蟲體抑制作用的有效率均達(dá)到100％,而10-7、10-8g·mL-1劑量組的有效率為66％,藥物對(duì)蟲體活力的影響程度與藥物劑量有很大的關(guān)系。按照上述濃度進(jìn)行藥物對(duì)犬蛔蟲卵作用試驗(yàn),結(jié)果表明,隨著藥物濃度增大,蟲卵孵育所需時(shí)間延長(zhǎng),Ⅴ期幼蟲所占比例也有所下降;將與藥物作用后并發(fā)育為Ⅴ期的蛔蟲卵