米爾貝肟片在犬血漿中的藥物代謝動力學研究.pdf

1、新獸藥的臨床前藥代動力學研究是新藥評價的重要組成部分,該項研究的前提條件是必須建立靈敏和特異的定量分析方法,再應用數(shù)學處理方法,定量描述藥物及其他外源性物質在體內的動態(tài)變化規(guī)律,研究機體對藥物吸收、分布、代謝和排泄等的處置以及所產(chǎn)生的藥理學和毒理學意義。米爾貝肟屬于大環(huán)內酯類抗生素,是米爾貝霉素A3和A4的肟衍生物,目前是國外防治犬貓體內外寄生蟲的特效藥,能特效防治惡心絲蟲、高效防治鉤口圓蟲、鞭蟲、蛔蟲等體內寄生蟲,以及毛囊蟲、疥癬、虱

2、、跳蚤等體外寄生蟲。米爾貝肟具有高效、低毒特點而受到國內市場關注。隨著國外對該藥專利保護失效期的臨近,相信將很快出現(xiàn)于中國市場。本文在建立測定犬血漿中米爾貝肟濃度的液相色譜一串聯(lián)質譜法的基礎上,進行了該藥在血漿中的藥代動力學研究,從而為指導臨床合理用藥提供理論依據(jù)。
　　 采用固相萃取的樣品前處理方法,建立了血漿中米爾貝肟含量檢測LC-MS/MS法,固定相為HypersilC18柱(150mm×4.6mmID,5μm粒徑),以乙

3、腈-5mmol·L-1乙酸銨(85:15,v/v)為流動相,流速0.25mL·min-1。采用電噴霧離子化源(ESI源)以正離子方式檢測,離子掃描。米爾貝肟在5～500ng·mL-1范圍內,濃度與響應比呈良好的線性關系,犬血漿樣品工作曲線為y=94.2379x-60.4477,r=0.999551。檢測限為2.5ng·mL-1,定量限為5ng·mL-1。該方法樣品回收率、基質抑制率、方法專屬性、精密度和準確度、穩(wěn)定性等均符合質譜檢測的要

4、求。
　　 以Beagle犬為試驗動物,采用隨機分組、自身交叉設計。試驗分為米爾貝肟靜脈給藥組(0.25mg·kg-1·bw);米爾貝肟片內服低、中、高劑量組(分別為0.125、0.25、0.5mg·kg-1·bw)和參比藥物(進口米爾貝肟片)對照組(0.25mg·kg-1·bw)。給藥后不同時間點采取血樣,進行LC-MS/MS檢測。采用3p97藥代動力學軟件對受試藥物和參比藥物試驗組的藥-時數(shù)據(jù)進行分析。
　　 結果表

5、明,犬分別以0.125、0.25、0.5mg·kg-1·bw三個劑量內服米爾貝肟片后,藥物在體內的動力學過程符合一室模型,三個劑量組Cmax、Tmax、t1/2、AUC0-t、AUC0-∞分別為:36.5、76.11、182.05ng·mL-1;4.14、4.27、4.06h;15.06、11.09、9.76h:964.34、1568.61、3440.47ng·hmL-1;985.83、1663.12、3558.04.ng·hmL-1。

6、參比藥物在犬體內的動力學過程符合一室模型,0.25mg.kg-1·bw劑量內服的Cmax為74.25ng·mL-1;Tmax為4.07h;t1/2(ke)為11.66h:AUC0-t為1517.99ng·hmL-1,AUC0-∞為1649.64ng·hmL-1。表明米爾貝肟片經(jīng)內服后在犬體內緩慢吸收入血,48h內血中90％以上的藥物分布到組織和體液中,之后緩慢下降,消除半衰期較長。以內服和相同劑量下靜脈給予米爾貝肟后獲得的ALJCtM值