米爾貝肟片在犬血漿中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、新獸藥的臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究是新藥評(píng)價(jià)的重要組成部分,該項(xiàng)研究的前提條件是必須建立靈敏和特異的定量分析方法,再應(yīng)用數(shù)學(xué)處理方法,定量描述藥物及其他外源性物質(zhì)在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,研究機(jī)體對(duì)藥物吸收、分布、代謝和排泄等的處置以及所產(chǎn)生的藥理學(xué)和毒理學(xué)意義。米爾貝肟屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,是米爾貝霉素A3和A4的肟衍生物,目前是國(guó)外防治犬貓?bào)w內(nèi)外寄生蟲的特效藥,能特效防治惡心絲蟲、高效防治鉤口圓蟲、鞭蟲、蛔蟲等體內(nèi)寄生蟲,以及毛囊蟲、疥癬、虱

2、、跳蚤等體外寄生蟲。米爾貝肟具有高效、低毒特點(diǎn)而受到國(guó)內(nèi)市場(chǎng)關(guān)注。隨著國(guó)外對(duì)該藥專利保護(hù)失效期的臨近,相信將很快出現(xiàn)于中國(guó)市場(chǎng)。本文在建立測(cè)定犬血漿中米爾貝肟濃度的液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜法的基礎(chǔ)上,進(jìn)行了該藥在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)研究,從而為指導(dǎo)臨床合理用藥提供理論依據(jù)。
　　 采用固相萃取的樣品前處理方法,建立了血漿中米爾貝肟含量檢測(cè)LC-MS/MS法,固定相為HypersilC18柱(150mm×4.6mmID,5μm粒徑),以乙

3、腈-5mmol·L-1乙酸銨(85:15,v/v)為流動(dòng)相,流速0.25mL·min-1。采用電噴霧離子化源(ESI源)以正離子方式檢測(cè),離子掃描。米爾貝肟在5～500ng·mL-1范圍內(nèi),濃度與響應(yīng)比呈良好的線性關(guān)系,犬血漿樣品工作曲線為y=94.2379x-60.4477,r=0.999551。檢測(cè)限為2.5ng·mL-1,定量限為5ng·mL-1。該方法樣品回收率、基質(zhì)抑制率、方法專屬性、精密度和準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等均符合質(zhì)譜檢測(cè)的要

4、求。
　　 以Beagle犬為試驗(yàn)動(dòng)物,采用隨機(jī)分組、自身交叉設(shè)計(jì)。試驗(yàn)分為米爾貝肟靜脈給藥組(0.25mg·kg-1·bw);米爾貝肟片內(nèi)服低、中、高劑量組(分別為0.125、0.25、0.5mg·kg-1·bw)和參比藥物(進(jìn)口米爾貝肟片)對(duì)照組(0.25mg·kg-1·bw)。給藥后不同時(shí)間點(diǎn)采取血樣,進(jìn)行LC-MS/MS檢測(cè)。采用3p97藥代動(dòng)力學(xué)軟件對(duì)受試藥物和參比藥物試驗(yàn)組的藥-時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。
　　 結(jié)果表

5、明,犬分別以0.125、0.25、0.5mg·kg-1·bw三個(gè)劑量?jī)?nèi)服米爾貝肟片后,藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過程符合一室模型,三個(gè)劑量組Cmax、Tmax、t1/2、AUC0-t、AUC0-∞分別為:36.5、76.11、182.05ng·mL-1;4.14、4.27、4.06h;15.06、11.09、9.76h:964.34、1568.61、3440.47ng·hmL-1;985.83、1663.12、3558.04.ng·hmL-1。

6、參比藥物在犬體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過程符合一室模型,0.25mg.kg-1·bw劑量?jī)?nèi)服的Cmax為74.25ng·mL-1;Tmax為4.07h;t1/2(ke)為11.66h:AUC0-t為1517.99ng·hmL-1,AUC0-∞為1649.64ng·hmL-1。表明米爾貝肟片經(jīng)內(nèi)服后在犬體內(nèi)緩慢吸收入血,48h內(nèi)血中90％以上的藥物分布到組織和體液中,之后緩慢下降,消除半衰期較長(zhǎng)。以內(nèi)服和相同劑量下靜脈給予米爾貝肟后獲得的ALJCtM值