腫瘤臨床試驗(yàn)Ⅱ-Ⅲ期無(wú)縫設(shè)計(jì)中幾個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題研究.pdf

1、近年來(lái)，隨著腫瘤藥物研發(fā)的日趨成熟，無(wú)論是制藥行業(yè)還是政府監(jiān)管部門亦或是其它學(xué)術(shù)組織，都迫切希望在評(píng)價(jià)抗癌新藥療效時(shí)能盡可能地提高效率、降低成本同時(shí)又兼顧時(shí)效性和倫理問(wèn)題。在種種需求驅(qū)動(dòng)下，適應(yīng)性Ⅱ/Ⅲ期無(wú)縫設(shè)計(jì)(adaptive seamless phaseⅡ/Ⅲ design)作為一種創(chuàng)新性的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法受到越來(lái)越多研究者的青睞。然而無(wú)縫設(shè)計(jì)期中分析無(wú)法避免長(zhǎng)期結(jié)局，如總生存期(overall survival，OS)，短時(shí)間內(nèi)

2、無(wú)法獲得，那么以此作為期中分析篩選指標(biāo)勢(shì)必導(dǎo)致整個(gè)研發(fā)周期過(guò)長(zhǎng)，此時(shí)常用短期結(jié)局作為替代終點(diǎn)(surrogateendpoint)指導(dǎo)期中分析決策。目前，一些在特定環(huán)境下能夠很好替代長(zhǎng)期結(jié)局的短期結(jié)局指標(biāo)已經(jīng)獲得監(jiān)管當(dāng)局認(rèn)可，如關(guān)于晚期結(jié)直腸癌研究無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)能夠替代總生存期以及關(guān)于結(jié)腸癌輔助化療研究中位隨訪3年的無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS

3、)也能夠替代中位隨訪5年OS。但是，不能避免臨床試驗(yàn)短期結(jié)局組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義前提下，長(zhǎng)期結(jié)局組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此時(shí)承認(rèn)短期/長(zhǎng)期結(jié)局間存在相關(guān)關(guān)系，或者得出短期結(jié)局能夠作為長(zhǎng)期結(jié)局有效替代終點(diǎn)難免牽強(qiáng)。如何充分利用短期結(jié)局信息替代長(zhǎng)期結(jié)局指導(dǎo)Ⅱ/Ⅲ期無(wú)縫設(shè)計(jì)期中分析決策，以及如何評(píng)價(jià)替代終點(diǎn)有效性為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究終點(diǎn)選擇提供依據(jù)，已然成為腫瘤臨床試驗(yàn)研究熱點(diǎn)。本研究分為四個(gè)部分：
　　第一部分：應(yīng)用短期結(jié)局預(yù)測(cè)概率(pred

4、ictive power，PP)指導(dǎo)Ⅱ/Ⅲ期無(wú)縫設(shè)計(jì)期中分析劑量選擇，并與傳統(tǒng)的Ⅱ/Ⅲ期無(wú)縫設(shè)計(jì)期中分析篩選策略進(jìn)行比較。研究結(jié)果表明:利用短期結(jié)局劑量篩選的Ⅱ/Ⅲ期無(wú)縫設(shè)計(jì)可以控制總Ⅰ型錯(cuò)誤在檢驗(yàn)水準(zhǔn)以內(nèi);一般情況下該策略檢驗(yàn)效能低于期望，但是隨著短期結(jié)局效應(yīng)提高，短期/長(zhǎng)期結(jié)局相關(guān)關(guān)系增強(qiáng)或者先驗(yàn)信息強(qiáng)度提高，依據(jù)短期結(jié)局預(yù)測(cè)概率劑量篩選的無(wú)縫設(shè)計(jì)檢驗(yàn)效能提高，接近期望值。值得注意的是，不同先驗(yàn)信息強(qiáng)度對(duì)檢驗(yàn)效能影響顯著，實(shí)際工作中

5、如果可以獲得較強(qiáng)信息先驗(yàn)，應(yīng)用短期結(jié)局預(yù)測(cè)概率劑量篩選可以大大提高無(wú)縫設(shè)計(jì)檢驗(yàn)效能。
　　第二部分：提出一種新的腫瘤臨床試驗(yàn)Ⅱ/Ⅲ期無(wú)縫設(shè)計(jì)期中分析劑量篩選策略，即擬合多結(jié)局生存分析模型指導(dǎo)期中分析決策。評(píng)價(jià)該法的Ⅰ型錯(cuò)誤及檢驗(yàn)效能，并與兩種傳統(tǒng)的期中分析策略進(jìn)行比較。模擬試驗(yàn)結(jié)果表明:無(wú)縫設(shè)計(jì)三種期中分析策略均能控制Ⅰ型錯(cuò)誤。隨著短期/長(zhǎng)期結(jié)局相關(guān)關(guān)系的增強(qiáng)以及期中分析信息時(shí)間的提高，期中擬合多結(jié)局生存分析模型法Ⅰ型錯(cuò)誤隨之增加

6、，接近檢驗(yàn)水準(zhǔn);當(dāng)短期結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)比大于a時(shí)（a取值范圍在長(zhǎng)期結(jié)局組間風(fēng)險(xiǎn)比附近波動(dòng)），無(wú)縫設(shè)計(jì)期中分析推薦擬合多結(jié)局生存分析模型指導(dǎo)期中分析決策;然而當(dāng)短期結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)比低于a時(shí)，期中分析推薦使用短期結(jié)局指導(dǎo)期中決策;隨著短期/長(zhǎng)期結(jié)局相關(guān)關(guān)系的提高，a值增加，傾向于推薦使用短期結(jié)局指導(dǎo)期中分析決策，然而隨著信息時(shí)間的增加，a值降低，傾向于推薦使用多結(jié)局生存分析模型指導(dǎo)期中分析決策。
　　第三部分：設(shè)計(jì)兩個(gè)模擬試驗(yàn)評(píng)價(jià)基于個(gè)體水平生存時(shí)

7、間數(shù)據(jù)相關(guān)關(guān)系:模擬一比較已有的估計(jì)至疾病進(jìn)展時(shí)間(time-to progression，TTP)與OS相關(guān)關(guān)系方法;模擬二在模擬試驗(yàn)一基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)期中分析HRTTP、HROS與最終分析HR'OS相關(guān)關(guān)系，指導(dǎo)期中分析指標(biāo)選擇。模擬試驗(yàn)一結(jié)果表明:Bayes NICE(normalinduced copula estimation)模型法估計(jì)兩生存指標(biāo)間相關(guān)關(guān)系，相較于Kendall'τ等級(jí)相關(guān)系數(shù)以及考慮截尾的Kendall'τ等級(jí)

8、相關(guān)系數(shù)而言，結(jié)果更穩(wěn)健，效果更理想。模擬試驗(yàn)二結(jié)果表明:當(dāng)短期結(jié)局效應(yīng)較強(qiáng)，期中分析信息時(shí)間較短，同時(shí)短期/長(zhǎng)期結(jié)局間相關(guān)關(guān)系較強(qiáng)時(shí)，期中分析推薦使用TTP作為研究指標(biāo)，其余條件推薦使用期中已觀測(cè)到的OS指導(dǎo)期中分析決策。
　　第四部分：基于四種腫瘤臨床試驗(yàn)實(shí)例，為評(píng)價(jià)SPP變化對(duì)PFS與OS相關(guān)關(guān)系影響，本研究設(shè)計(jì)了兩個(gè)模擬試驗(yàn):模擬一評(píng)價(jià)SPP變化對(duì)OS處理效應(yīng)及檢驗(yàn)效能的影響;模擬二評(píng)價(jià)SPP變化對(duì)PFS與OS相關(guān)關(guān)系的影