期臨床試驗實施要點

1、Ⅱ、Ⅲ期新藥臨床試驗的實施要點,新藥分類,國內外均未上市者（1、2類）仿制藥（3、4、5類）已有國家藥品標準的原料或制劑（6類）,新藥的臨床研究,新藥的臨床研究,包括臨床試驗和生物等效性試驗新藥注冊申請應進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、臨床試驗， Ⅳ期在上市后進行Ⅱ期：治療作用初步評價，探索性研究目標適應癥患者中的治療作用和安全性，對新藥有效性、安全性作出初步評價及為Ⅲ期臨床提供治療方案，研究設計可多種多樣，也可隨機盲法Ⅲ期：確證性臨床試驗，

2、進一步對目標適應癥患者中的治療作用和安全性進行評價，開展多中心臨床試驗，有符合統(tǒng)計學要求的樣本量，隨機盲法試驗,臨床試驗前的準備和必要條件,進行臨床試驗要有充分的科學依據(jù)目的、要解決的問題對受試者和公眾健康受益和風險的考慮預期的受益應超過可能出現(xiàn)的損害方法必須符合科學和倫理要求,試驗開始前的準備及必要條件,臨床試驗單位符合GCP的資格要求具有標準化實驗室、臨床檢驗室及相應的設備所有研究者應具備 承擔該試驗的專業(yè)特長

3、 資格：任職和行醫(yī) 經過培訓PI+ 熟悉臨床試驗方法和經驗 有權支配人員及設備,試驗開始前申辦者需提供,國家食品藥品監(jiān)督管理局批件研究者手冊 臨床前研究資料 已完成或正在進行的臨床試驗有效性和安全性資料試驗用藥品制備符合GMP試驗用藥質量檢驗報告 （生物制品、血液制品：中檢所）,試驗開始前工作安排,臨床協(xié)作會議 臨床試驗方案的討論和確定有關文件送倫理

4、委員會審批研究者與申辦者簽訂合同試驗用藥品及相關物品的準備,臨床試驗方案內容,題目臨床試驗背景和試驗目的申辦者名稱和地址，研究者姓名，資格和地址，進行試驗的場所試驗設計類型，隨機化方法和設盲水平受試者的入選標準，排除標準及剔除標準，選擇受試者的步驟根據(jù)統(tǒng)計學原理要達到預期目的所需的病例數(shù),臨床試驗方案內容,給藥方案擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學分析臨床試驗用藥，包括對照藥、安慰劑的登記和使用記錄、

5、遞送、發(fā)放方式及儲藏條件的制度臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施，制定流程圖中止和停止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規(guī)定療效評定標準，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析,臨床試驗方案內容,受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理措施以及隨訪的方式、時間和轉歸試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法、緊急情況下何人破盲和破盲方法和規(guī)定統(tǒng)計分析計劃、統(tǒng)計數(shù)據(jù)集的定義

6、和選擇數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定臨床試驗的質量控制和質量保證,臨床試驗方案內容,試驗相關的倫理學預期進度和完成日期試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施各方承擔的職責及其他有關規(guī)定參考文獻,臨床試驗方案的修改,在臨床試驗中，若確有需要，可以按規(guī)定程序對試驗方案提出修改，并報倫理委員會審批，批準后方可按修改方案進行臨床試驗,對照治療的類型,安慰劑對照沒有治療對照不同劑量治療對照活性治療對照,安慰劑對照設計,使用安慰劑對照組，并不說

7、明安慰劑組是不需要治療的在許多安慰劑對照試驗中，新的治療和安慰劑都加到普通的標準治療方案中可以考慮不均衡的隨機化（如2：1）,何時使用安慰劑,研究所涉及的病癥無有效治療手段時研究所涉及的病癥有效治療手段，但： 標準治療方案具有嚴重的毒性作用以至許多患者 拒絕接受 研究無嚴重傷害、為非強制性且患者被完全告知 可能的治療方案及延遲治療的后果,沒有治療對照,將受試者隨機分配到試

8、驗治療，或不分配到研究治療研究人員對治療分配不是設盲的，這種設計僅適用于： 難于或不可能實現(xiàn)雙盲時（如治療有容易識別的毒性） 對研究終點的客觀性有理性的信心 試驗的結果不可能為非盲問題所影響時,劑量—反應對照,將受試者隨機化到幾個固定劑量組之一受試者可以開始使用固定劑量，或逐漸升高至該劑量，但僅根據(jù)最終劑量進行預期的組間比較劑量—反應試驗通常是雙盲的可能包括一種安慰劑（零劑量）

9、和/或活性對照,劑量—反應對照,下述情況不推薦劑量—反應對照： 已知現(xiàn)有的治療方案可有效地防止死亡或不可逆病變； 將受試者故意隨機化到亞有效低劑量對照治療方案并不 比將其隨機化至安慰劑治療方案的倫理學適用性更高劑量—反應對照可用于： 病癥較不嚴重或 毒性相對于其益處相當大,活性對照,將受試者隨機分配到試驗治療組，或分配到活性對照治療組就表明效果的方式而言，活性對照試驗

10、可以有兩種截然不同的目的： 通過表明試驗治療對活性治療的優(yōu)越性而表明其效果 通過表明其與已知有效的治療一樣好而表明其效果問題的關鍵在于試驗是否能區(qū)分有效治療與較差效果治療或無效治療,試驗開始,中心啟動會試驗方案試驗流程圖相關GCP培訓人員分工,試驗進行中,知情同意數(shù)據(jù)的采集與管理 原始資料記錄病例報告表記錄 不良事件和嚴重不良事件 試驗藥品管理,知情同意,知情同意書須獲得倫理委員會的批準研究

11、者必須向受試者提供有關臨床試驗的詳細情況。通過告知和解釋，回答他們提出的問題，保證每個人理解每項程序向受試者提供的信息必須以適合個體理解水平的語言和文字來表達。給予受試者足夠的時間考慮以做出決定。通過培訓，研究者要對研究有充分了解，并能回答可能的受試者的提問,知情同意書,經充分和詳細解釋試驗的情況后獲得受試者自愿參加的知情同意書。由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者在知情同意書上簽名并注明

12、日期。對無行為能力的對象，原則上不作為受試者，除非該研究對于所代表的人群的健康是必須的，同時應由其法定監(jiān)護人簽名并注明日期。如發(fā)現(xiàn)涉及試驗用藥品的重要信息則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準后，再次取得受試者同意。,數(shù)據(jù)的采集與管理,數(shù)據(jù)采集的要求 及時、完整、準確保障措施 責任與態(tài)度、加強培訓、防止錯漏 改錯方式、監(jiān)督與監(jiān)查,數(shù)據(jù)的采集與管理,數(shù)據(jù)記錄要求基本要求：真實、及時、準確、完整

13、，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)按照試驗方案，逐項詳細記錄，不能留空項。如需修改，只能劃線不能涂蓋，旁注改后的數(shù)據(jù)，說明理由、簽名并注明日期對于自覺癥狀的描述要客觀，對于客觀指標，應當按方案規(guī)定的時點、間隔和方法進行觀察或檢測，并按檢測日期先后粘貼檢驗原始報告單。對臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實。,數(shù)據(jù)的采集與管理,數(shù)據(jù)管理研究者、研究負責人對原始病案數(shù)據(jù)的真實、完整、準確負責，監(jiān)查員負責對此進行審核各試驗中心機構

14、辦公室和檔案室負責對本機構完成的試驗病例的病案歸檔數(shù)據(jù)錄入員與數(shù)據(jù)分析員對CRF和數(shù)據(jù)庫錄入的正確性負責研究者應確保任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確而完整地記錄于病例報告表上，記錄者應在表上簽名,原始資料記錄,記錄要求建立對原始資料記錄的要求，提供記錄格式原始資料由完成的研究者簽字并注明日期文件的每一頁均應有受試者的姓名和試驗編號。 記錄不得使用鉛筆，記錄用字規(guī)范，字跡工整。 記錄需真實、及時、準確、完整，不得隨意刪除、修改或增減數(shù)據(jù)

15、，更不得偽造、編造數(shù)據(jù)。所有的病例報告表上記錄的信息和數(shù)據(jù)，均應在原始資料中有相應一致的記錄,原始資料記錄,記錄內容1受試者病史、身體狀況、目前的疾病、伴隨用藥受試者簽署知情同意書的說明臨床試驗的名稱和/或試驗方案編碼試驗方案要求受試者訪問的日期執(zhí)行臨床試驗要求的各種檢查和步驟，包括檢查的日期和結果,原始資料記錄,記錄內容2任何不良事件和研究過程中受試者報告的問題等受試者應用試驗藥品治療的數(shù)量試驗中伴隨用藥或治療任何

16、有關臨床試驗的額外信息。如意外發(fā)生的事件包括藥品的丟失或受試者拒絕依從方案的要求，也應在原始資料中記錄并進行解釋。特別強調的是，任何對試驗方案的違背或偏離均應記錄在原始文件中，并說明原因研究者簽名和記錄時間,病例報告表（CRF）記錄,記錄內容病人隨機號、藥品名稱、規(guī)格病人的一般資料是否入選與排除實驗室檢查不良事件研究是否提前終止，可能的理由,病例報告表（CRF）記錄,記錄要求病例報告表由研究者本人填寫用黑筆填寫所有欄

17、目必須填寫，不能有空格正確修改：在修改的地方劃一橫線，保留原始數(shù)據(jù)，填入修改后數(shù)據(jù)并簽名并注明修改日期,不良事件,定義：在臨床研究觀察期間受試者出現(xiàn)的并會影響受試者健康的任何癥狀、綜合征或疾病的出現(xiàn)或惡化包括了實驗室或其他診斷過程中發(fā)現(xiàn)的與臨床相關的情況，如需要計劃外診治措施，或導致從試驗中退出，或實驗室檢查項目超過正常值的20%判為異?！安涣际录边@一術語并不意味著與試驗藥物的因果關系,嚴重不良事件,是在試驗藥物任何劑量下或在觀

18、察期間任何時候出現(xiàn)的以下不良事件：導致死亡即刻危及生命需住院治療或延長住院時間傷殘導致先天畸形,不良事件及嚴重不良事件,報告 如系嚴重不良事件，應在24小時內向機構醫(yī)學倫理委員會、申辦者、省和國家食品藥品監(jiān)督管理局安監(jiān)處（司）、衛(wèi)生行政部門及醫(yī)院藥物不良反應監(jiān)察組報告；緊急情況，包括嚴重、特別是致死的不良反應及其他嚴重不良事件，應以最快的通訊方式(包括電話、傳真、特快專遞、E-mail等)報告上述部門。,不良事件及嚴

19、重不良事件,緊急破盲 發(fā)生嚴重不良事件，研究者在得到專業(yè)負責人批準后，拆封隨藥品下發(fā)的應急信件，查明所服藥品的種類并及時搶救。一旦揭盲，該受試者即被中止試驗，并作為脫落病例處理。研究者在原始記錄本和病例報告表中詳細記錄揭盲的理由、日期并簽字。,不良事件及嚴重不良事件,記錄 對試驗期間出現(xiàn)的所有不良事件，研究者均應記錄在原始記錄和病例報告表中。 不良事件的記錄包括：不良事件及所有相關癥狀的

20、描述；發(fā)生時間；終止時間；程度及發(fā)作頻度；因不良事件所做的檢查；是否需要治療，如需要，記錄所給予的治療；不良事件的最終結果；是否與應用試驗藥品有關等。,不良事件及嚴重不良事件,隨訪 應對所有不良事件進行追蹤調查，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定，若化驗異常應追蹤至恢復正常，以確保將受試者損害降至最低。詳細記錄處理經過及結果，有關不良事件的醫(yī)學文件均應記錄在原始文件中，所有記錄均應有研究者的簽名和日期。追蹤隨訪方式可以根據(jù)

21、不良事件的輕重選擇住院、門診、家訪、通訊等多種形式。,不良事件及嚴重不良事件,當多個受試者出現(xiàn)相同的不良事件，而在目前的研究者手冊或研究方案中沒有提到其性質、嚴重程度和頻度與試驗藥品有關，應盡快向申辦者報告這一不良事件，并研究有關信息。如確診這一不良事件為非預期藥物不良反應，應協(xié)助申辦者寫出安全性報告交藥品監(jiān)督管理部門和醫(yī)學倫理委員會，并通報所有參加同一藥品試驗（的研究者，必要時修改研究者手冊，使其包括新的不良反應或已知不良反應的頻度和

22、嚴重程度的變化。,試驗藥物管理-保管,由藥品管理員負責保管試驗用藥品 試驗用藥品依照藥品生產廠家提供的貯藏條件合理保管。如無特殊貯藏要求，應將試驗藥品進行分類，單獨存放于帶鎖的專用儲藏柜中。 對于周期較長的試驗，應針對特殊氣候條件定期查看藥品，防霉、防蟲。 對試驗用藥品進行定期清點,試驗藥物管理-分發(fā),“試驗用藥品分發(fā)記錄表”注明試驗項目和試驗用藥品名稱等。該表隨試驗用藥品同柜保存，在分發(fā)時記錄 領取和分發(fā)試驗用藥品的雙方須在

23、該表上簽名，并注明日期及數(shù)量 分發(fā)過的所有試驗用藥品須有病歷醫(yī)囑記錄以備查 試驗用藥品如有破損、丟失，應登記并注明理由雙盲對照藥品的須在發(fā)藥前嚴格核對隨機分組編號 試驗用藥品應嚴格按照試驗要求分發(fā)給受試者，不得轉交和轉賣，不得作其它試驗使用，不得給非受試者使用,試驗藥物管理-回收,剩余試驗用藥品應單獨存放，臨床試驗結束時，由藥品管理員清點剩余試驗用藥品，并在記錄表上記錄剩余數(shù)量，剩余數(shù)量與“病例觀察表”記錄的已使用藥量的總和要與

24、試驗用藥品領取總量相符藥品管理員將“試驗用藥品分發(fā)記錄表”原件和剩余試驗藥品以完整包裝形式返還試驗藥品管理員，雙方均需在原“試驗用藥品領藥單”上簽字并注明日期 “試驗用藥品領藥單”、“試驗用藥品分發(fā)記錄表”和剩余試驗藥品上交藥物臨床試驗機構辦公室,試驗藥物管理-銷毀,藥物臨床試驗機構辦公室清點所有剩余試驗用藥品，退還申辦者或在有見證人的情況下自行銷毀。相關人員均需在“臨床試驗剩余藥品銷毀或退還清單”上填寫銷毀記錄并簽名,試驗結束后,

25、收齊所有資料，按試驗方案中的規(guī)定進行統(tǒng)計、分析，盲法試驗按規(guī)定程序破盲召集參加單位討論總結報告，并進行修改補充按申報要求寫出臨床試驗總結、分總結原始資料歸檔準備答辯,文件的保存與管理,文件資料管理的原則按GCP要求保存專人管理及時歸檔分類管理安全保存,文件的保存與管理,書面文件按通用資料和項目資料分類放置、分類管理試驗方案及補正、批文研究者手冊及更新與倫理委員會的溝通文件知情同意書及知情同意資料受試者的篩選和

26、入選記錄緊急情況下使用的揭盲密碼信封與申辦者、監(jiān)察員的聯(lián)系文件研究人員名單及履歷表試驗原始資料CRF表,臨床試驗的質量控制,總體要求 合格的研究人員 科學試驗設計 標準化的操作規(guī)程 嚴格的監(jiān)督管理,臨床試驗的質量控制,標準操作規(guī)程 按GCP的要求制定相應的制度、規(guī)范和SOP 按GCP和本試驗機構的要求培訓相關人員 設立質量保障委員會，機構辦公室及各臨床專業(yè)科室各設立一名質量控制員 須按藥物臨床試驗標準規(guī)程程序作