基于Ⅱ-Ⅲ期無縫設(shè)計的靶向臨床試驗(yàn)設(shè)計.pdf

1、目的：近年來靶向藥物研發(fā)越來越受關(guān)注。在臨床試驗(yàn)初期，靶向人群及其效果往往尚不十分明確。盡管可以對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行事后亞組分析鑒別出有意義的靶向人群和療效，但是這不能作為靶向藥物上市依據(jù)，往往還需要一個額外的確認(rèn)性臨床試驗(yàn)研究，用于評價靶向人群中藥物的有效性及安全性，最終使得整個研發(fā)周期延長，成本增加。本文提出在Ⅱ/Ⅲ期無縫試驗(yàn)的設(shè)計階段既考慮全人群效應(yīng)也考慮靶向人群效應(yīng)，并對該試驗(yàn)設(shè)計方案的統(tǒng)計學(xué)性質(zhì)（一類錯誤，檢驗(yàn)效能）進(jìn)行評價。此

2、外，隨著對生物標(biāo)記物的認(rèn)識加深，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中越來越多的利用這些標(biāo)記物進(jìn)行人群的選擇，這樣可以讓更多的靶向藥物得到認(rèn)證且減少樣本量。本文第二部分比較靶向臨床試驗(yàn)中基于生物標(biāo)記物進(jìn)行人群選擇不同方法所需的樣本量大小，以期為實(shí)際工作提供指導(dǎo)意見。
　　方法：對于靶向人群的選擇采用兩階段無縫設(shè)計的思想，在一階段結(jié)束時根據(jù)替代指標(biāo)及部分主要指標(biāo)的信息進(jìn)行期中分析，判斷進(jìn)入二階段研究的人群;二階段結(jié)束后，合并兩個階段總生存期進(jìn)行最終的分析

3、。對于靶向臨床試驗(yàn)樣本量的比較，分別基于預(yù)測標(biāo)記物、預(yù)后標(biāo)記物、及標(biāo)記物的短期改變值進(jìn)行人群的篩選，比較不同參數(shù)設(shè)置下三種設(shè)計所需的樣本量。
　　結(jié)果：觀察總生存期與無進(jìn)展生存期不同相關(guān)程度下對總一類錯誤的影響，結(jié)果顯示，一類錯誤均能有效控制;期中分析在不同情境下做出正確選擇的概率均較高，且試驗(yàn)最終結(jié)果與現(xiàn)實(shí)接近。在大部分情境下富集設(shè)計及適應(yīng)性短期隨訪試驗(yàn)所需樣本量小于隨機(jī)化設(shè)計，但當(dāng)篩選比例較大時，傳統(tǒng)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)所需樣本