西格列他鈉的Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究.pdf

1、西格列他鈉是由中國自主研發(fā)的新一代非噻唑烷二酮類胰島素增敏劑,具有PPARα/γ雙重激活作用,屬于國家一類新藥,獲“十五”國家重大科技專項(xiàng)項(xiàng)目資助。臨床前研究表明,西格列他鈉具有療效確切、毒副作用較小等特性,預(yù)期對(duì)2型糖尿病及其并發(fā)的脂類代謝紊亂、心血管等并發(fā)癥有較好的預(yù)防和治療作用。
　　 根據(jù)我國SFDA的要求,需要對(duì)西格列他鈉進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究,本文主要進(jìn)行了以下方面的工作:1.研究了西格列他鈉片在中國健康受試者中的安全

2、耐受性。2.建立了高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)法測(cè)定人血漿中西格列他鈉的濃度。3.進(jìn)行了西格列他鈉片的單劑量藥物代謝動(dòng)力學(xué)及食物對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響的研究。4.進(jìn)行了西格列他鈉片的16mg多劑量藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究。
　　 結(jié)果表明:1.單劑量口服西格列他鈉片在劑量4～48mg范圍內(nèi)安全耐受性良好。2.建立的LC-MS/MS法快速、簡(jiǎn)便、靈敏度高,定量下限可達(dá)2ng·mL-1,批內(nèi)、批間的RSD均<10％,準(zhǔn)確度在9

3、8.56～102.12％范圍內(nèi),完全可以適用于臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的需要。3.單劑量藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明,西格列他鈉的主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)具有良好的劑量線性關(guān)系,12名健康受試者空腹給予8mg、16mg、32mg不同劑量的西格列他鈉片后,AUC-∞分別為1442.29±604.25,2692.58±1211.76,5546.44±1811.62 ng·h·mL-1,AUC-tn分別為1355.65±555.16,2597.66

4、±1143.81,5366.06±1742.66 ng·h·mL-1,Cmax分別為165.42±37.25,339.92±160.48,650.08±190.56 ng·mL-1；該藥在體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)不存在男女性別的差異；食物對(duì)該藥的吸收程度有一定的影響,增加的吸收程度為(13.98±15.84)％。4.多劑量藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明,10名健康受試者多次給予16mg西格列他鈉片后,主要的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0-∞為371

5、4.20±1413.88 ng·h·mL-1,AOC0-tn為3575.60±1386.82ng·h·mL-1,Cmax為437.70±157.48 ng·mL-1,Tmax為3.80±0.79h,t1/2為11.29±2.84h,與單次給藥相比無顯著性差異,同時(shí)也無男女性別差異,該藥在體內(nèi)不存在蓄積作用,7天連續(xù)給藥安全耐受性良好。
　　 通過對(duì)西格列他鈉的安全耐受性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的全面研究,為該藥進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)制定安全有