藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)推斷.pdf

1、I期臨床試驗(yàn)研究首次用于人體試驗(yàn)的藥物，目的是從預(yù)先給定的劑量水平中找出最大耐受劑量(MTD)，以用于后續(xù)的II期和III期臨床試驗(yàn).本文以新藥的I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為主線，從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)推斷方法入手，對(duì)改進(jìn)藥物試驗(yàn)做了初步的研究，提出了確定最大耐受劑量的設(shè)計(jì)及估計(jì)方法.主要內(nèi)容如下： (1)up-and-down自適應(yīng)設(shè)計(jì) I期臨床試驗(yàn)主要關(guān)心的是評(píng)估藥物的毒性，主要目的是確定最大耐受劑量(MTD）根據(jù)世界衛(wèi)生組織

2、WHO規(guī)定，在大多數(shù)癌癥I期臨床試驗(yàn)中，評(píng)估病人對(duì)藥物的毒性反應(yīng)，一般將毒性強(qiáng)弱分成5個(gè)等級(jí)水平.傳統(tǒng)的I期up-and-down設(shè)計(jì)將毒性強(qiáng)弱反應(yīng)情況一分為二，即分為兩種：“可接受的毒性反應(yīng)”或“不可接受的毒性反應(yīng)”.然而這類(lèi)設(shè)計(jì)在劑量分配過(guò)程中并沒(méi)有考慮區(qū)分已經(jīng)試驗(yàn)的病人的毒性等級(jí)信息，并且到目前為止，考慮基于藥物毒性等級(jí)信息的I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)也不多.因此，我們繼承了現(xiàn)有方法的優(yōu)點(diǎn)，從實(shí)際及倫理考慮，同時(shí)考慮在劑量增減過(guò)程中附

3、加區(qū)分已經(jīng)試驗(yàn)的病人毒性等級(jí)信息，提出了二值和三值試驗(yàn)結(jié)果的up-and-down自適應(yīng)設(shè)計(jì)，并且模擬研究這兩種設(shè)計(jì)在各種變化的劑量一毒性反應(yīng)關(guān)系下的運(yùn)作特征，模擬結(jié)果表明，up-and-down自適應(yīng)設(shè)計(jì)減少了在非常低的，無(wú)治療效果劑量水平下的病人數(shù)，并且也保護(hù)了病人，防止病人暴露在更高毒性劑量水平下，避免了不必要的風(fēng)險(xiǎn)，尤其三值試驗(yàn)結(jié)果的up-and-down自適應(yīng)設(shè)計(jì)，還提高了建議MTD的精度，對(duì)I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了有意義的改善

4、. (2)基于保序回歸估計(jì)的最大耐受劑量確定方法 I期臨床試驗(yàn)通常假定隨著劑量的增加，藥效和毒性也是增加的。基于每個(gè)劑量水平下病人毒性反應(yīng)的比率估計(jì)不同劑量水平下的毒性概率，可能不是劑量水平的非減函數(shù)。自然地，我們使用保序回歸調(diào)整不同劑量水平下的毒性估計(jì)，使其變?yōu)橛行蚍菧p的。并且進(jìn)一步對(duì)up-and-down自適應(yīng)設(shè)計(jì)給出了基于保序回歸估計(jì)的最大耐受劑量確定方法.經(jīng)過(guò)大量模擬，結(jié)果表明up-and-down自適應(yīng)設(shè)計(jì)的

5、基于保序回歸估計(jì)的最大耐受劑量確定方法提高了推薦MTD的準(zhǔn)確性和建議的精確度，相對(duì)比率估計(jì)明顯減少了推薦高于MTD的較高毒性劑量水平的機(jī)會(huì)，有效地保護(hù)了病人，防止了病人暴露在較高毒性劑量水平下，符合實(shí)際和倫理以及設(shè)計(jì)的要求，因而up-and-down自適應(yīng)設(shè)計(jì)與保序回歸估計(jì)一起對(duì)I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了有意義的改善. (3)關(guān)于II期臨床試驗(yàn)的研究 II期臨床試驗(yàn)通常是單目的試驗(yàn)研究，目的是確定新療法的治療效果. II期