藥物臨床試驗運行及質(zhì)量控制

1、藥物臨床試驗運行及質(zhì)量控制,陽國平中南大學湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心,概述,藥品注冊——安全、有效、可控——藥物臨床研究——GCP——倫理、科學、完整真實——規(guī)范、標準化 為達到GCP的要求所要采取的措施：資格（機構(gòu)、人員）制度（人員職責、工作要求）規(guī)范（技術(shù)性要求）SOP（工作程序，操作程序）急救預(yù)案質(zhì)控：多方面、多環(huán)節(jié)質(zhì)控 （專業(yè)質(zhì)控，醫(yī)院機構(gòu)管理部門質(zhì)控，監(jiān)查，稽查，視察）,基本運行程序,承接項目方案制定倫理

2、審批試驗藥物、資料等的準備試驗藥物、資料等接收試驗啟動受試者篩選、入組、試驗藥物的發(fā)放、治療、隨訪試驗記錄數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計分析總結(jié),項目承接,項目來源：注冊申請人直接申請CRO公司申請牽頭單位委托其他項目類別：國內(nèi)多中心、國際多中心、單中心Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，驗證性試驗，生物等效,項目承接,需要的資料和了解的信息：臨床批件研究者手冊初步試驗方案能按GMP要求生產(chǎn)試驗藥物的證明組長單位初步的試驗費用預(yù)

3、計完成的病例數(shù)預(yù)計完成的時限,項目承接,需要考慮的因素：試驗藥物和試驗方案的風險本專業(yè)病源、病種能否滿足要求本專業(yè)是否有足夠的人員和時間來完成該項試驗試驗費用是否合理申辦方的信譽度和工作能力各中心是否有良好的協(xié)作精神,項目承接,工作程序：專業(yè)擬同意機構(gòu)擬同意專業(yè)同意機構(gòu)同意簽署合同,項目承接,簽署合同應(yīng)注意的地方：申辦應(yīng)承擔的職責:出錢、出力、質(zhì)控、提供相關(guān)資料等申辦方承擔脫落病例的費用 承擔監(jiān)查任務(wù) （必

4、須有專職、專業(yè)的監(jiān)查員）如發(fā)生因申辦方的試驗藥物或研究方案所需的診斷檢查引起的不良事件并對受試者造成傷害的國際多中心：英文合同，中國法律拒絕格式合同合同簽字、蓋章專業(yè)簽字機構(gòu)簽字、蓋章,方案制定,試驗方案的制定程序：研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施 國際多中心試驗方案,方案制定,方案制定前必須考慮的因素：試驗的目的（探索性、確證性、驗證性、耐受性、藥代動力學、藥物相互作用、生物等效……）試驗分期試

5、驗藥物的安全性、用法、用量等目標適應(yīng)癥、目標人群制定試驗方案的原則：科學性（隨機、對照、重復）倫理性可操作性高效性,方案制定－試驗設(shè)計,對照的類型：空白對照安慰劑對照陽性藥物劑量對照,方案制定－試驗設(shè)計,安慰劑對照：目的：克服研究者、受試者、參與評價療效和安全性的工作人員等由于心理因素所形成的偏倚 要求：雙盲,方案制定－試驗設(shè)計,安慰劑對照的優(yōu)點：能可靠地證明受試藥物的療效可檢測受試藥的“絕對”有效性和安全性

6、具有較高的效率，只需要較小的樣本量能最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望和偏倚,方案制定－試驗設(shè)計,安慰劑對照的缺點：倫理學方面 可能中途退出試驗，影響試驗質(zhì)量 研究人群無代表性，試驗結(jié)果的通用性就會出現(xiàn)問題,方案制定－試驗設(shè)計,安慰劑對照的適應(yīng)范圍：安慰劑對照不用于急性、重癥或有較嚴重器質(zhì)性病變的患者，常用于輕癥或功能性疾病的患者 一種新藥用于尚無已知有效藥物可以治療的疾病進行臨床試驗時 加強倫理性，可以對每個受試者

7、都給予一種標準藥物治療 Ⅰ期耐受性試驗,方案制定－試驗設(shè)計,陽性藥對照比較的類型優(yōu)效性檢驗等效性檢驗非劣效性檢驗,方案制定－試驗設(shè)計,陽性藥物對照的優(yōu)點：符合倫理性，能減少由于缺乏藥物作用而退出的受試者 當試驗結(jié)果表明受試藥優(yōu)于陽性對照藥，那么，基于對陽性對照藥療效和安全性方面的認識，則更能肯定受試藥的療效和安全性,方案制定－試驗設(shè)計,陽性藥物對照的缺點：需要較大的樣本量，才能檢出兩藥之間的差別不能檢測受試藥的“絕對”有

8、效性和安全性,方案制定－試驗設(shè)計,陽性藥物的選擇（同類可比，公認有效）國家正式批準上市（國際多中心除外）應(yīng)用廣泛、安全性及療效確切 首先選擇作用機制相同的產(chǎn)品其次選擇作用機制類似的品種最后選擇治療相同適應(yīng)癥的品種,方案制定－試驗設(shè)計,控制偏倚的手段：隨機化，盲法,方案制定－試驗設(shè)計,設(shè)計類型：對照類型平行－交叉－析因－序貫雙盲－單盲－開放隨機化方法（中心隨機，分層隨機，區(qū)組隨機）單中心－多中心,方案制定,試驗方案的內(nèi)

9、容:23項——核心項目題目目的、背景設(shè)計的類型研究對象：受試者（入選、排除、剔除）試驗例數(shù)統(tǒng)計分析計劃研究藥物及用法用量等療效評價標準倫理學要求研究時間研究單位參考文獻,方案制定,試驗題目； 體現(xiàn)藥物體現(xiàn)適應(yīng)癥體現(xiàn)試驗基本設(shè)計體現(xiàn)試驗分期體現(xiàn)試驗?zāi)康陌⒌赂ｍf酯膠囊治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效和安全性研究 一項多中心、雙盲、隨機、陽性藥物對照、平行組試驗，比較一天一次復方貝那普利10mg加氫

10、氯塞嗪12.5mg與單用貝那普利10mg一天一次在貝那普利10mg控制不良的輕到中度中國原發(fā)性高血壓患者中治療8周后舒張壓的療效及安全性,方案制定,（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件遮光：指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器密閉：指容器密閉，以防塵土及異物進入；密封：指容器密封以防止風化、吸潮、揮發(fā)及異物進入熔封或嚴封：指將容器密封或用適宜的材料嚴封，以防止空氣與水分的侵入

11、并防止污染陰涼處：指不超過20℃冷處：指2—10℃常溫：指10－30℃相對濕度：45－75％,知情同意書制定,自愿的，可隨時退出試驗保護受試者的隱私試驗?zāi)康?、試驗的過程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和風險，告知受試者可能被分配到試驗的不同組別語言非技術(shù)，一般受試者可以明白試驗期間受試者可隨時了解與其有關(guān)的信息資料如發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補償研究者的姓名、聯(lián)系方式一式兩份,倫理審

12、批,須向倫理委員提交的資料：臨床試驗批件臨床試驗方案或方案的修改受試者知情同意書或知情同意書的修改病例報告表試驗藥物的藥檢報告臨床研究者手冊其他（如招募受試者的廣告、向受試者提供的其他書面材料等）,倫理審批,工作程序：建立相關(guān)的工作制度和標準操作規(guī)程開會時間（需要時開？定期開？）會議資料（哪些資料？何時送達？）投票方式？同意和不同意票數(shù)相等時咋辦？開會時法律人員不能來咋辦？外單位委員沒來咋辦？,試驗藥物和資料的

13、準備,申辦方準備試驗藥物檢驗，包括安慰劑設(shè)盲、模擬技術(shù)試驗藥物包裝資料的準備：CRF表的印制知情同意書的印制原始病歷（門診病歷）的印制日記卡的印制藥物發(fā)放表各種交接表格,試驗藥物與資料接收,機構(gòu)備案資料藥物接收：哪個部門接收應(yīng)登記哪些內(nèi)容試驗藥物批號與藥檢報告的一致性藥物保存條件原始運輸憑證的保存,試驗啟動,試驗方案的培訓人員分工試驗藥物、資料、材料準備到位緊急事件、突發(fā)事件預(yù)案首筆試驗經(jīng)費支付,

14、篩選受試者,目標人群（適應(yīng)癥）、一些入選標準、排除標準知情同意書的簽署：什么時候進行知情同意怎樣才算有充足的時間考慮讓受試者了解其他的替代療法兒童怎樣進行知情同意精神病人怎樣進行知情同意緊急情況怎樣知情同意,受試者入組,檢查、檢驗（先簡單后復雜）其他排除標準符合入選標準同時又符合排除標準，且受試者未撤銷知情同意，可以入組基線值的獲得,受試者給藥、治療,隨機化的實現(xiàn)用法、用量試驗藥物的回收記錄（發(fā)藥記錄、用藥記錄

15、、回收記錄）,受試者的隨訪,流程圖隨訪項目、隨訪方式隨訪時間時間窗依從性合并用藥,記錄,沒有記錄就沒有發(fā)生各種資料的交接記錄發(fā)藥記錄、回收記錄原始病歷（門診病歷）病歷報告表（CRF表）檢查、檢驗記錄日記卡,不良事件,判斷記錄分析SAE的報告重要不良事件：指的是除嚴重不良事件外，發(fā)生的任何導致采用針對性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常。實驗室檢查異常值的處理

16、有臨床意義的異常實驗室檢查的隨訪,AE與ADR,緊急揭盲,緊急揭盲信封什么情況下緊急揭盲,統(tǒng)計與總結(jié),收表數(shù)據(jù)錄入盲態(tài)審核數(shù)據(jù)答疑,統(tǒng)計與總結(jié),數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)集：脫落、剔除、FAS、PPS、SS脫落：未完成臨床試驗療程的病例應(yīng)視為脫落，包括病人自行退出（如不愿意繼續(xù)用藥等）及醫(yī)師令其退出，納入FAS集。有一次用藥記錄的，均應(yīng)納入SS集，參加安全性分析剔除 ： 誤診病例 誤納病例（符合排除標準）符合入選標準合格病例入選后

17、未用本試驗藥的病例無治后記錄試驗期間受試者使用了本方案關(guān)于伴隨用藥項下規(guī)定避免使用的影響受試藥療效的藥物,統(tǒng)計與總結(jié),全分析集（FAS)：是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。符合方案集(pps)：又稱有效病例、有效樣本、可評價病例樣本。是由充分依從于試驗方案的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，是全分析集的一個子集安全性數(shù)據(jù)集(ss)：安全性與耐受性評價時

18、，用于匯總的受試者集稱為安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者。,統(tǒng)計與總結(jié),首次揭盲初步統(tǒng)計分析報告初步總結(jié)報告總結(jié)會二次揭盲總結(jié)報告、統(tǒng)計分析報告分中心小結(jié)表,報告蓋章,專業(yè)負責人（PI)簽字核實總結(jié)報告數(shù)據(jù)：如本中心病例數(shù)、AE數(shù)、治療有效病例數(shù)等抽查部分病例溯源申辦方經(jīng)費支付完全,資料歸檔,按GCP附件要求資料編號歸檔,質(zhì)量控制,監(jiān)查視察稽查核查內(nèi)部質(zhì)量控制,機構(gòu)質(zhì)控,知情

19、同意書：是否每位篩選受試者均簽署知情同意書 知情同意書簽署時間是否在入組之前 知情同意書是否受試者本人簽署，特殊情況請說明 知情同意書受試者是否留有地址和電話號碼 研究者是否在知情同意書上簽名并留電話號碼 是否交給受試者一份知情同意書,機構(gòu)質(zhì)控,是否遵循隨機 試驗藥物管理 ：試驗藥物是否按要求保存（包括溫度、濕度）試驗藥物是否過期 試驗藥物儲存室是否有溫度、濕度記錄試驗藥物發(fā)放是否有記錄 、是否規(guī)范受試者剩余藥物

20、是否回收、是否有記錄,機構(gòu)質(zhì)控,受試者篩選 ：入組受試者是否合乎入選標準入組受試者是否合乎排除標準 研究過程 ：給藥是否遵循方案檢驗、檢查項目是否按方案要求進行檢驗、檢查時間是否按方案要求進行 住院受試者給藥是否在住院病歷上有記錄門診受試者給藥在日記卡記錄,機構(gòu)質(zhì)控,合并用藥 ：合并用藥違背方案合并用藥是否有記錄 合并用藥記錄是否規(guī)范（包括用通用名）不良事件：用藥后是否出現(xiàn)有臨床意義的異常檢驗值有臨床意義的異