12.臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)

1、2024/3/20,1,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ),流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系劉 沛,2024/3/20,2,,1. 概念2. 臨床試驗(yàn)分期3. 臨床試驗(yàn)方案4. 臨床試驗(yàn)受試對(duì)象的選擇5. 受試者權(quán)益與安全性保障6. 臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組7. 雙盲臨床試驗(yàn)8. 多中心臨床試驗(yàn)9. 數(shù)據(jù)管理10. 統(tǒng)計(jì)分析,2024/3/20,3,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),以人體為研究對(duì)象的生物醫(yī)學(xué)研究必須符合《赫爾辛基宣言》和《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道

2、德指南》即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免損害。必須得到藥品監(jiān)督管理部門及所在單位倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，以及受試對(duì)象或其親屬、監(jiān)護(hù)人的知情同意。,2024/3/20,4,臨床試驗(yàn)與臨床治療,臨床治療根據(jù)每一位患者的具體情況對(duì)癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗(yàn)對(duì)所有參與試驗(yàn)的受試者均按同一方案進(jìn)行治療或處理，不得因人而異。目的是為了探索某種新的處理方法是否安全、有效,2024/3/20,5,一、概

3、念,新藥在申請(qǐng)上市之前必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以確認(rèn)新藥的安全性和有效性。GCP:藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(Good Clinical Practice) 1998年國家藥品監(jiān)督管理局(SDA)成立，先后頒布了既與國際接軌，又符合我國國情的《新藥審批辦法》、《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》、《藥品臨床試驗(yàn)的若干規(guī)定》等一系列法規(guī)，以指導(dǎo)臨床試驗(yàn)安全有效的進(jìn)行。

4、 GO36,2024/3/20,6,二、 新藥臨床試驗(yàn)的分期,Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝過程，為制定給藥方案提供依據(jù)?！?0人。Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量?！?00人。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性，安全性。≥300人。Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)

5、測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)。≥2000人。,GO36,2024/3/20,7,三、 臨床試驗(yàn)方案,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三個(gè)核心文件1.試驗(yàn)方案：指導(dǎo)整個(gè)臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃書（protocol)2.病例報(bào)告表: 受試者在試驗(yàn)過程中的觀察記錄表（CRF)3.統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃: 根據(jù)Protocol and CRF由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家擬定，SAP是結(jié)果分析的依據(jù)。每一個(gè)研究者在試驗(yàn)中必須嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案，對(duì)每一位受試者按方案中規(guī)定的步驟

6、進(jìn)行診斷、篩選、處理和治療，不得任意更改,GO36,2024/3/20,8,四、臨床試驗(yàn)受試對(duì)象的選擇,除按統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)選取試驗(yàn)對(duì)象外，還要嚴(yán)格規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。目的：①確保研究對(duì)象的同質(zhì)性 ②從倫理上充分考慮受試對(duì)象的安全，I期臨床試驗(yàn)受試者一般是正常人，II，III，IV期臨床試驗(yàn)的受試者均必須為病人。,2024/3/20,9,,神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NFG)治療中毒性周圍神經(jīng)病適應(yīng)癥：正已烷中毒性周

7、圍神經(jīng)病，病程6個(gè)月以內(nèi)。入組標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡16～60歲，性別不限； ②有密切接觸正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)；③ 有明確的周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)。④電生理改變。⑤ 患者在知情同意書上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①其他原因所致的周圍神經(jīng)??； ②亞臨床神經(jīng)病；③ 心、肝、腎等重要臟器有明顯損害者；④ 正參加其他臨床研究的病例；⑤ 妊娠期及哺乳期婦女。嚴(yán)格掌握入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)是確保受試對(duì)象具有同質(zhì)性的關(guān)鍵。,GO36,2024/3/

8、20,10,五、 受試者權(quán)益與安全性保障,1.倫理委員會(huì) ：①試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能實(shí)施。②試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)得到倫理委員會(huì)的同意。③受試者發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件均應(yīng)及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告 2.知情同意 ：①受試者參加試驗(yàn)應(yīng)是自愿的，且有權(quán)在任何時(shí)候退出試驗(yàn)而不受到歧視和報(bào)復(fù)；②受試者有權(quán)隨時(shí)了解其有關(guān)的信息資料；③如果發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可獲得及時(shí)治療和適當(dāng)?shù)谋ｋU(xiǎn)補(bǔ)償。3.申辦者 ：為受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)臨床試驗(yàn)

9、中發(fā)生的與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡承擔(dān)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償及法律責(zé)任。,GO36,2024/3/20,11,六、 臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組,原則: 對(duì)等、同步、專設(shè)分類： 5種1. 安慰劑對(duì)照(placebo control)安慰劑：與研究用藥相似的虛擬藥物目的：①對(duì)受試者起安慰作用，控制心理偏倚 ②減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng) ③消除疾病自然進(jìn)展的影響注意：① 倫理：尚無有效藥治療，

10、已有有效藥物， ②治療：不會(huì)延誤治療，延誤治療 ③病例脫落：病情未改善，中途退出試驗(yàn)。,2024/3/20,12,,2. 空白對(duì)照(no-treatment control)未加任何對(duì)照藥物的對(duì)照組。與安慰劑對(duì)照的區(qū)別：空白對(duì)照并未給予任何藥物，所以它是不盲的，從而可能影響到試驗(yàn)結(jié)果的正確評(píng)價(jià)。適用情況：(a)安慰劑盲法試驗(yàn)無法執(zhí)行：放射治療，外 科手術(shù)。(b

11、)安慰劑對(duì)照沒有意義：不良反應(yīng)非常特殊， 無法使研究者或受試者處于盲態(tài)。,2024/3/20,13,,3. 陽性藥物對(duì)照(active control)采用已知的有效藥物作為試驗(yàn)藥物的對(duì)照陽性藥：療效肯定、醫(yī)務(wù)界公認(rèn)、藥典中收載 選擇最為有效、安全的藥物注意：① 比較必須在相同條件下進(jìn)行，②劑量和給藥方案必須是該藥最優(yōu)劑量和最優(yōu)方案，③陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)該是隨機(jī)雙盲雙模擬的④統(tǒng)

12、計(jì)分析用等效性假設(shè)檢驗(yàn)或非劣效性假設(shè)檢驗(yàn),2024/3/20,14,,4. 劑量—反應(yīng)對(duì)照(dose-response control)將試驗(yàn)藥設(shè)計(jì)成幾個(gè)劑量組，各劑量組互為對(duì)照安慰劑對(duì)照可作為零劑量組。用途：①觀察采用的劑量是否合適 ②研究劑量與療效、不良反應(yīng)的關(guān)系，特點(diǎn)：劑量—反應(yīng)關(guān)系一般呈長(zhǎng)尾S形曲線， 選用劑量時(shí)應(yīng)從曲線拐點(diǎn)向兩側(cè)展開,2024/3/20,15,,5.

13、外部對(duì)照(external control)將研究者本人或他人過去的研究結(jié)果與試驗(yàn)藥物進(jìn)行對(duì)照比較。用途：所研究的疾病為罕見病或危重病且目前還沒 有滿意的治療方法。AIDS、狂犬病特點(diǎn)：① 可比性很差 ②不符合對(duì)等，同步，專設(shè)的原則 ③無法設(shè)盲所以其應(yīng)用十分有限，非必要時(shí)不要使用。,2024/3/20,16,對(duì)照組的組合應(yīng)用,1 多個(gè)對(duì)照組：為排除

14、不同混雜因素的干擾，可設(shè)立 一個(gè)以上的對(duì)照組2 三方試驗(yàn)：在一個(gè)陽性藥物的臨床試驗(yàn)中，增加一 個(gè)安慰劑對(duì)照組，形成三方試驗(yàn)(three arm study)。3 加載研究：在標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予（加載）試驗(yàn)藥物，對(duì)照組給予安慰劑，稱為加載研 究(add-on study)。用途：一種標(biāo)準(zhǔn)療法還不是完全有效，但已證實(shí)受試 者不能脫離這種標(biāo)準(zhǔn)療法時(shí)，使用加載研究。特點(diǎn)：表達(dá)

15、的療效和安全性是一種聯(lián)合療法的結(jié)果， 但當(dāng)試驗(yàn)藥物與標(biāo)準(zhǔn)療法具有完全不同的藥理機(jī) 制時(shí)，加載研究是非常有效的。,2024/3/20,17,,新藥GABACETIN治療癲癇的臨床試驗(yàn)對(duì)照藥物為安慰劑。由于受試者患有一種難治性的癲癇，要選擇從未治療過的受試者幾乎不可能，因大部分患者以前曾用過苯妥因鈉，這已使癲癇發(fā)作次數(shù)大為減少，但尚未完全控制。所以在GABACETIN藥物臨床研究中，苯妥因鈉就成為不可缺少的基礎(chǔ)藥物

16、，試驗(yàn)組加用GABACETIN，對(duì)照組加用安慰劑，形成加載研究。,GO36,2024/3/20,18,七、雙盲臨床試驗(yàn),1.概念2. 雙盲雙模擬(double dummy)技術(shù)3. 揭盲規(guī)定4 應(yīng)急信件與緊急揭盲,2024/3/20,19,1.概念,①觀察者方：研究者、參與試驗(yàn)效應(yīng)評(píng)價(jià)的研究人員、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)分析人員②被觀察者方：受試對(duì)象及其親屬或監(jiān)護(hù)人③雙盲：使觀察者方和被觀察者方在整個(gè)試驗(yàn)過程中不知道受試者接受的是

17、何種處理④單盲：被觀察者方處于盲態(tài)。⑤意義：避免觀察者和被觀察者的主觀因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾⑥用途：對(duì)受主觀因素影響較大的指標(biāo)，必須使用雙盲試驗(yàn)。 對(duì)客觀指標(biāo)，應(yīng)盡量使用雙盲試驗(yàn)。,2024/3/20,20,,⑦盲態(tài)應(yīng)自始至終地貫串于整個(gè)試驗(yàn)：產(chǎn)生隨機(jī)數(shù) 編制盲底 藥物隨機(jī)分配 病人入組用藥

18、 記錄試驗(yàn)結(jié)果 療效評(píng)價(jià) 監(jiān)查員進(jìn)行檢查 數(shù)據(jù)管理 統(tǒng)計(jì)分析 全過程都必須保持盲態(tài)。在統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后才能揭盲。在這以前任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲,⑧ 非盲(open label)試驗(yàn)：為減少偏倚，研究 者和參與試驗(yàn)效應(yīng)評(píng)價(jià)的研究

19、人員最好不是 同一個(gè)人。,,,,,,,,,GO,2024/3/20,21,2. 雙盲雙模擬(double dummy)技術(shù),在雙盲臨床試驗(yàn)中，無論是安慰劑對(duì)照，還是陽性藥物對(duì)照，都要求與試驗(yàn)藥物在劑型、外觀、溶解度、氣味等方面一致。若難以實(shí)現(xiàn)，可采用雙模擬技術(shù)，即為試驗(yàn)藥與陽性對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在外觀與給藥方法上的一致。,2024/3/20,22,設(shè)某試驗(yàn)藥物和某陽性對(duì)照藥物的外觀不同、用量不同試驗(yàn)

20、藥為2片/次, bid , 陽性對(duì)照藥為 3片/次, tid,,,,試驗(yàn)藥 試驗(yàn)藥的安慰劑 陽性對(duì)照藥 陽性對(duì)照藥的安慰劑,兩種藥物及各自的安慰劑,試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥＋陽性對(duì)照藥的安慰劑 對(duì)照組：陽性對(duì)照藥＋試驗(yàn)藥的安慰劑,雙盲雙模擬試驗(yàn),GO,2024/3/20,23,3. 揭盲規(guī)定,試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)相等: 采用兩次揭盲法試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)不相等: 只有

21、第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部輸入計(jì)算機(jī)，并經(jīng)過監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家審核檢查。通過盲態(tài)審核(blind review)，數(shù)據(jù)文件將被鎖定(lock)。進(jìn)行第一次揭盲，只列出每個(gè)病例所屬處理組別的文件(A組或B組)而并不標(biāo)明A、B兩組哪一個(gè)為試驗(yàn)組。第二次揭盲：統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束，寫出臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告或分報(bào)告之后，進(jìn)行第二次揭盲，即A、B兩組中哪一個(gè)組別為試驗(yàn)藥。,GO,2024/3/20,24,4 應(yīng)急信件與緊急揭盲

22、,① 雙盲試驗(yàn)應(yīng)為每一個(gè)編盲號(hào)設(shè)置一個(gè)應(yīng)急信件(emergency letter)，②內(nèi)容：該編號(hào)的受試者所分入的組別。③ 應(yīng)急信件是密封的，隨相應(yīng)編號(hào)的試驗(yàn)藥物發(fā)往各臨床試驗(yàn)中心，④只有在發(fā)生緊急情況，必須知道該病人接受的是何種藥物時(shí)，才能拆閱。⑤一旦被拆閱，該編號(hào)病例就作為脫落(drop out)處理，不計(jì)入療效分析，但有不良反應(yīng)時(shí)仍需計(jì)入安全性分析。⑥應(yīng)急信件的拆閱率超過20％時(shí)，表示雙盲試驗(yàn)失敗。,GO,2024/3/

23、20,25,八、 多中心臨床試驗(yàn),多中心臨床試驗(yàn)是指由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和不同醫(yī)療單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。各中心同期開始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，或設(shè)立一個(gè)專家組。新藥的II，III，IV期臨床試驗(yàn)都是多中心試驗(yàn)。,2024/3/20,26,多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者合作，并在多個(gè)醫(yī)療單位完成，提高了試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。 試驗(yàn)規(guī)模大，病例樣本更具代表性。 可以在較短的時(shí)間內(nèi)

24、招募到足夠的病例。每個(gè)中心試驗(yàn)組的病例數(shù)不得少于20例。,多中心臨床試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn),2024/3/20,27,多中心臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制,試驗(yàn)前必須共同擬定一個(gè)試驗(yàn)方案。在試驗(yàn)過程中保證各中心嚴(yán)格遵循該方案是多中心臨床試驗(yàn)成功的關(guān)鍵。對(duì)各分中心的測(cè)量?jī)x器進(jìn)行校驗(yàn)，人員進(jìn)行培訓(xùn)。3. 制定統(tǒng)一的病例報(bào)告表，統(tǒng)一各觀察指標(biāo)的測(cè)量方法。4. 進(jìn)行一致性檢驗(yàn)(consistency test)，幾位評(píng)分者對(duì)同一病例的獨(dú)立檢查結(jié)果的檢驗(yàn)和一個(gè)評(píng)估者對(duì)

25、同一病例多次檢查的檢驗(yàn)。GO,2024/3/20,28,九、 數(shù)據(jù)管理,目的：確保數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入CRF 確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤地輸入計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫。在數(shù)據(jù)傳輸?shù)拿恳粋€(gè)環(huán)節(jié)均須有專人負(fù)責(zé)并簽字，臨床觀察人員確保觀察數(shù)據(jù)填寫的正確；監(jiān)查員核實(shí)數(shù)據(jù)的真實(shí)性；數(shù)據(jù)管理員保證將CRF表數(shù)據(jù)完整真實(shí)地錄入計(jì)算機(jī)（雙份獨(dú)立輸入）；生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家對(duì)數(shù)據(jù)的邏輯性進(jìn)行檢查；藥品監(jiān)督管理部門工作人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行抽查。,GO,20

26、24/3/20,29,十、 統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃包括數(shù)據(jù)集的選擇，缺失數(shù)據(jù)的處理，統(tǒng)計(jì)方法和統(tǒng)計(jì)模型的選擇，模型中協(xié)變量的確定，以及表達(dá)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的空白的統(tǒng)計(jì)表格或圖形。 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集① 全分析集。盡可能接近按意向性分析原則確定的數(shù)據(jù)集， 意向性分析(intention-to-treat，簡(jiǎn)稱ITT)：對(duì)主要指標(biāo)的分析應(yīng)包括所有經(jīng)隨機(jī)化分組的受試者。全分析集由所有隨機(jī)化的受試者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。在選擇

27、全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)主要變量缺失值的估計(jì)，可將最近一個(gè)時(shí)點(diǎn)所觀察到的結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)到當(dāng)前(last observation carry forward, 簡(jiǎn)記LOCF) 。,2024/3/20,30,,2. 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集② 符合方案集(per protocol，簡(jiǎn)記PP)?！胺戏桨讣币喾Q為“合格病例”或“可評(píng)價(jià)病例”樣本。它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)方案更具依從性(如至少接受三分之二療程的治療，用藥量為規(guī)定的80%~1