醫(yī)學遺傳學-細胞和分子基礎(chǔ)

1、醫(yī) 學 遺 傳 學,遺傳的細胞和分子基礎(chǔ),本章節(jié)重點,Lyon假說及X染色體的劑量補償效應(yīng)人類基因組的組成人類基因組的結(jié)構(gòu)特征基因突變,染色質(zhì)的化學組成,DNA組蛋白：非組蛋白：少量RNA,堿性蛋白質(zhì),H1、H2A、H2B、H3、H4,酸性蛋白質(zhì),第二章 遺傳的細胞學基礎(chǔ),第一節(jié) 染色體與染色質(zhì),常染色質(zhì)(euchromatin)：細胞間期核內(nèi)纖維折疊盤曲程度小，分散度大，染色較淺且具有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。,異染色質(zhì)(he

2、terochromatin)：細胞間期核內(nèi)纖維折疊盤曲緊密，呈凝集狀態(tài)，染色較深且沒有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)。,◆ 染色質(zhì)的類型,異染色質(zhì)的類型,結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)：各類細胞全部發(fā)育過程中都處于凝縮狀態(tài)的染色質(zhì)。（著絲粒區(qū)、端粒區(qū)）兼性異染色質(zhì)：特定細胞某一發(fā)育階段由常染色質(zhì)失去轉(zhuǎn)錄活性轉(zhuǎn)變而形成的具凝縮狀態(tài)的染色質(zhì)。它們之間的相互轉(zhuǎn)化可能與基因的表達調(diào)控有關(guān)。,染色質(zhì)和染色體,◆ 染色體多級折疊,第二節(jié) 性染色質(zhì),性染色質(zhì)：性染色體的異染色質(zhì)

3、在間期細胞核中顯示出來的一種特殊結(jié)構(gòu)。,X染色質(zhì) Y染色質(zhì),1949年，Barr在雌貓神經(jīng)元細胞核發(fā)現(xiàn)一種濃縮小體，在雄貓中見不到。后來在其它雌性哺乳動物也發(fā)現(xiàn)這種顯示性別差異的結(jié)構(gòu)，稱為X染色質(zhì)(X小體或Barr小體)。,一、X染色質(zhì),,Lyon假說(1961)—X染色體失活假說,1. 雌性哺乳動物體內(nèi)僅有一條X染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期細胞核中異固縮為X染色質(zhì)。2. 失活發(fā)生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2條

4、X染色體都有活性。3. X染色體的失活是隨機的，但是是恒定的。,Lyon假說(1961)—X染色體失活假說,三色貓的斑駁毛色是X染色體的失活是隨機表現(xiàn)。,劑量補償效應(yīng)：雌雄兩性細胞中都只有一條X染色體保持轉(zhuǎn)錄活性，兩性X連鎖基因產(chǎn)物的數(shù)量保持在相同水平的現(xiàn)象。,X染色體數(shù)目= X染色質(zhì)數(shù) + 1,◆失活的X染色體上有一部分基因仍保持其轉(zhuǎn)錄活性。因此，X染色體數(shù)目異常的個體在表型上有別于正常個體，出現(xiàn)多種異常臨床癥狀。,二、 Y染色

5、質(zhì)(Y-chromatin),正常男性的間期細胞用熒光染料染色后，細胞核內(nèi)可出現(xiàn)一個強熒光小體，稱為Y染色質(zhì)。,（Y染色體長臂末端失活）,思考:,鑒定個體性別 胎兒細胞性染色體檢查：羊水細胞、絨毛細胞，用于預(yù)防性染色體遺傳性疾病的發(fā)生，優(yōu)生。診斷性染色體異常綜合征 克氏綜合征 47，XXY 特納氏綜合征 45，XO 超雄： 47，XXX,48，XXXX,性染色質(zhì)檢查的臨床應(yīng)用,性染

6、色體學說——性染色體(X和Y)在性別決定中起核心作用，人類性別是受精時由精子和卵子中的性染色體決定的。,第三節(jié) 人類性別決定的染色體機制,Y染色體決定睪丸的形成，Y染色體短臂上有一個決定男性的基因——睪丸決定因子(TDF)。SRY(sex-determining region of Y),第三章 遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié) DNA組成與結(jié)構(gòu),含N堿基： 胸腺嘧啶 T 胞嘧啶 C 腺嘌呤 A 鳥

7、嘌呤 G,第三章 遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié) DNA組成與結(jié)構(gòu),,第三章 遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié) DNA組成與結(jié)構(gòu),,堿基配對：A--TC--G,DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模式圖,第三章 遺傳的分子基礎(chǔ),第一節(jié) DNA組成與結(jié)構(gòu),1953 Watson和Crick DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),DNA分子中堿基的排列順序就是DNA序列，遺傳信息就儲存在DNA分子的堿基排列順序中DNA分子的雙螺旋堿基互補結(jié)構(gòu)是復(fù)制和修復(fù)的基

8、礎(chǔ)DNA分子雙鏈的互補性是DNA分析技術(shù)的基礎(chǔ),據(jù)DNA的堿基排列順序重復(fù)程度不同分類,第二節(jié) 真核基因的分子結(jié)構(gòu),一、人類基因組的組成,1、高度重復(fù)序列,由很短的堿基序列重復(fù)而成，長度2～200bp ，重復(fù)次數(shù)106～108。,功能：高度重復(fù)序列不轉(zhuǎn)錄，主要參與染色體結(jié)構(gòu)的維持、形成結(jié)構(gòu)基因的間隔并可能在減數(shù)分裂過程中同源染色體的聯(lián)會有關(guān)。,①衛(wèi)星DNA(satellite DNA),1、高度重復(fù)序列,串聯(lián)排列，約占基因組的5%

9、-6%。如（GT）n、（CA）n、（GATA）n,②小衛(wèi)星DNA (minisatellite DNA) 6-25bp重復(fù)組成。,微衛(wèi)星DNA (microsatellite DNA) 2-6bp，又稱為短串聯(lián)重復(fù)（STR）。具有高度多態(tài)性。,①衛(wèi)星DNA(satellite DNA),1、高度重復(fù)序列,②小衛(wèi)星DNA (minisatellite DNA),微衛(wèi)星DNA (microsatellite D

10、NA),③反向重復(fù)序列,回文序列(palindrome),,,十字結(jié)構(gòu),①衛(wèi)星DNA(satellite DNA),1、高度重復(fù)序列,②小衛(wèi)星DNA (minisatellite DNA),微衛(wèi)星DNA (microsatellite DNA),③反向重復(fù)序列,2、中度重復(fù)序列,由長度300bp～7000bp的序列重復(fù)而成，拷貝數(shù)102～105。,短分散元件 長分散元件,長達300bp，在一個基因組中重復(fù)30萬～50萬次。,Alu家

11、族,①短分散元件：短序列型，300-500bp，105,★ 參與DNA復(fù)制的啟動、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、hnRNA的加工。,KpnI家族,②長分散元件(LINE) 長序列型，5000-7000bp，拷貝數(shù)102-104,長6.4kb，拷貝數(shù)在3000 ～4000個。,3、多基因家族,多基因家族(multigene family)：由一個祖先基因經(jīng)過重復(fù)和變異形成的一組來源相同、結(jié)構(gòu)相似、功能相關(guān)的基因。,◆由一個基因產(chǎn)生多次拷貝，具有幾乎相同

12、的堿基順序，成簇地排列在同一條染色體上，形成一個基因簇(gene cluster)。它們同時發(fā)揮作用，合成某些蛋白質(zhì)。如：組蛋白基因家族 7q32-36,◆一個多基因家族的不同成員成簇地分布在幾條不同的染色體上，成員間序列有所不同，編碼一組關(guān)系密切的蛋白質(zhì)。如：珠蛋白基因 ：7個α珠蛋白基因16pter-p13.3 6個β珠蛋白基因 11p15.5,3、多基因家族,組蛋白基因家族,7q32-q36

13、,珠蛋白基因家族,擬基因,擬基因(pseudogene)：也稱假基因，指在多基因家族中，某些成員不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物，這些基因稱為擬基因，常用ψ表示。,大多數(shù)真核生物的基因由編碼序列和非編碼序列兩部分組成，非編碼序列將編碼序列隔開，因此稱為斷裂基因(split gene)。,外顯子 內(nèi)含子 側(cè)翼序列,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,GT - AG 法則,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,側(cè)翼序列,,TATA框：–19至-27bp，與RNA聚

14、合酶形成復(fù)合物，準確識別轉(zhuǎn)錄起始位點,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,,,CAAT框：–70至-80bp，促進轉(zhuǎn)錄,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,GC box G G C G G G,,,GC框：CAAT框兩側(cè)，激活轉(zhuǎn)錄，增強起始轉(zhuǎn)錄效率,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,,,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,啟動子：TATA框、CAAT框 、GC框,,,,增強子：上游 下游 內(nèi)含子內(nèi) 增強基因轉(zhuǎn)錄活性,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,,,,,終

15、止子：基因末端 提供轉(zhuǎn)錄的終止信號,二、真核基因的分子結(jié)構(gòu)特征,復(fù)制子(replicon),復(fù)制叉(replication folk),第三節(jié) DNA復(fù)制,雙向復(fù)制,半不連續(xù)復(fù)制,前導(dǎo)鏈(leading strand)后隨鏈(lagging strand) 岡崎片段(Okazaki fragment),第三節(jié) DNA復(fù)制,第三節(jié) DNA復(fù)制,半保留復(fù)制,第四節(jié) 基因表達,DNA,mRNA,蛋白質(zhì),剪接,戴

16、帽,加尾,U的加入或刪除,C→U、A→G或G→A的RNA堿基轉(zhuǎn)換,C→G、G→C或U→A的RNA堿基顛換,RNA編輯及意義,RNA編輯(RNA editing)：一種與RNA剪接不同的RNA加工形式，導(dǎo)致生成的mRNA分子在編碼區(qū)的核苷酸序列不同于其DNA模板序列的過程。,◆ 遺傳印記,這是由于基因在生殖細胞分化過程中受到不同程度的修飾的結(jié)果。,遺傳印記(genetic imprinting)：不同性別的親體傳給子代的同一染色體或基因，

17、當發(fā)生改變時可引起不同表型的現(xiàn)象，也稱為基因組印記或親代印記。,Prader-Willi綜合征(PWS) & Angleman綜合征(AS),PWS和AS的發(fā)生都涉及15q12-13的基因異常,母系印記使位于15q1213的某些基因失活或父方15號染色體的單親二體，導(dǎo)致AS的發(fā)生,父系印記使位于15q12-13的某些關(guān)鍵基因失活或者母方的15號染色體的單親二體導(dǎo)致PWS的發(fā)生,◆ 遺傳印記,Prader-Willi綜合征

18、 Angleman綜合征,一、基因突變的概念,第五節(jié) 基因突變,基因突變(gene mutation)：基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生堿基對組成或排列順序的改變。,突變基因(mutant gene)：基因突變后在原有基因座上出現(xiàn)的新基因。,特點： 稀有性、重演性、可逆性、多向性、 有害性和有利性、突變的時期,轉(zhuǎn)換(transition)：同類堿基之間的替換。,顛換(tranversion)：不同類堿基之間的替換。

19、,二、基因突變的分子機制,按點突變引起的效應(yīng)不同分類,1、堿基替換,2、移碼突變：指DNA分子中插入或缺失一個或幾個堿基對，從而使該堿基對下游的DNA 讀碼順序發(fā)生改變所造成的突變。,二、基因突變的分子機制,1、堿基替換,2、移碼突變,二、基因突變的分子機制,3、動態(tài)突變：是指存在于基因編碼區(qū)或非翻譯區(qū)中的短串聯(lián)重復(fù)序列（尤其是三核苷酸重復(fù)序列）的重復(fù)次數(shù)在一代一代傳遞過程中明顯增加的現(xiàn)象，其結(jié)果將導(dǎo)致某種遺傳病的發(fā)生。,脆性X綜合征