醫(yī)藥及中間體

1、6.1 概　述,6.1.1 藥物的作用理論,一、“受體學(xué)說”,受體的定義及特征,受體這一名稱是1909年由Ehrlich首先提出，他以“受體”這個(gè)名詞來表示生物原生質(zhì)分子上的某些化學(xué)基團(tuán)，并提出藥物只有與“受體”結(jié)合才能發(fā)生作用。同時(shí)還指出，受體具有識(shí)別特異性藥物（或配體，ligand）的能力，藥物-受體復(fù)合物可以引起生物效應(yīng)等觀點(diǎn)。 一般認(rèn)為“受體”是細(xì)胞內(nèi)具有一定堅(jiān)固性的三維結(jié)構(gòu)的特殊分子，在大部分情況下是由蛋

2、白質(zhì)構(gòu)成的，如酶、核酸，其主體結(jié)構(gòu)與藥物結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，或稱為“作用點(diǎn)”，它們能選擇性識(shí)別和結(jié)合特異的化學(xué)信息，即和藥物中的互補(bǔ)功能性基團(tuán)結(jié)合，從而引起一系列生化反應(yīng)。,6.1　概　述,二、“手性”,手性是生物系統(tǒng)的基本特征，構(gòu)成生物系統(tǒng)的基本成分蛋白質(zhì)、核酸、酶、多糖等均為手性，許多內(nèi)源性物質(zhì)如激素、酶、載體等都具有手性。藥物在體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝等過程涉及與這些生物大分子間的相互作用，必然存在手性識(shí)別和匹配問題，導(dǎo)致手性藥物藥效學(xué)和

3、藥物動(dòng)力學(xué)的主體選擇性差異。如左旋體氯霉素、左旋多巴有藥理作用,而右旋體則無作用。左旋腎上素有藥理活性,而右旋體的藥理活性較低。β-受體阻斷劑普萘洛爾(propranolol)，其S-(-)對(duì)映體的活性是R-(+)對(duì)映體的100倍。,6.1　概　述,6.1.2世界醫(yī)藥工業(yè)及原料藥的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì),1.全世界制藥工業(yè)取得了前所未有的發(fā)展。,2.手性藥物研究成為當(dāng)前新藥研究的發(fā)展方向和熱點(diǎn),世界原料藥的發(fā)展趨勢(shì)：,（1）世界原料藥交易市場(chǎng)仍

4、將擴(kuò)大。,（2）原料藥生產(chǎn)向新、特、小發(fā)展。,（3）合同化生產(chǎn)趨勢(shì)加強(qiáng)，合同合作方式多樣化。,（4）原料藥的生產(chǎn)中心將逐步向中國(guó)和印度轉(zhuǎn)移。,（5）市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。,10類藥物：腦功能改善藥、抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥、抗艾滋病藥、抗肝炎及其他病毒性藥、降血脂藥、抗血栓藥、抗腫瘤藥、血小板激活因子拮抗劑、非甙類強(qiáng)心劑、抗抑郁抗精神分裂藥等。,6.2 抗生素類藥物及中間體,6.2.1 β-內(nèi)酰胺類藥物及其中間體,β-內(nèi)酰胺類抗生素分兩類，即青

5、霉素和頭孢類。,6.2.1.1 半合成青霉素,,,化學(xué)名稱為：6-氨基-3,3-二甲基-7-氧-4-硫-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸（6-mino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-atabicyclo[3.2.0]heptanes-2-carboxylic acid），,,,6.2 抗生素類藥物及中間體,6-APA的合成是以青霉素鉀鹽為原料，通過霉分解法制取，將大腸桿菌進(jìn)行深層通氣培養(yǎng)，然后分離含

6、有酰胺酶的菌體。在適當(dāng)條件下，青霉素酰胺酶分解青霉素G（又稱芐基青霉素）為６-APA和苯乙酸。用明礬和乙酸除去蛋白質(zhì)，濾液用醋酸丁酯提出苯乙酸后用鹽酸調(diào)節(jié)pH值3.7~4.0(6-APA等電點(diǎn)為4.3)，使6-APA結(jié)晶析出。,用6-APA為原料制備半合成青霉素的方法實(shí)質(zhì)上就是6-APA分子中的氨基酸與各種側(cè)鏈（?；瘎┑孽；磻?yīng)，常用的有酰氯法和酸酐法。,,6.2 抗生素類藥物及中間體,酰氯法：將各種側(cè)鏈變?yōu)轷Ｂ扰c6-APA縮合，

7、在低溫中性或近于中性（pH值為6.5~7.0）的水溶液、半水溶液或有機(jī)溶劑中進(jìn)行，以稀堿為縮合劑。反應(yīng)完畢后用有機(jī)溶劑提取，后于提取液中加入適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶劑，使成為鉀鹽、鈉鹽或有機(jī)鹽析出。如酰氯在水溶液中不穩(wěn)定，縮合應(yīng)在無水介質(zhì)中進(jìn)行，以三乙胺為縮合劑。,1）替卡西林鈉的合成：替卡西林鈉的化學(xué)名為：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0 ] 庚烷-2

8、-羧酸二鈉鹽。結(jié)構(gòu)式為：,（1）替卡西林鈉的合成：,6.2 抗生素類藥物及中間體,2-噻吩-2-芐氧羰基乙酰氯對(duì)6-APA的芐酯進(jìn)行酰氨化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物再氫解脫去兩個(gè)芐基保護(hù)基，然后用碳酸氫鈉中和即可得到替卡西林鈉。,,6.2 抗生素類藥物及中間體,（2）羥氨芐青霉素的合成：,,由6-APA與D-（N-乙?；?duì)羥基苯甘氨酸鈉鹽經(jīng)縮合而得。,D-對(duì)羥基苯甘氨酸主要以微生物D-乙內(nèi)酰脲酶催化相應(yīng)的DL-5-（對(duì)羥基苯基）乙內(nèi)酰脲

9、高效制得。其制備方法如圖6－1所示：,,6.2 抗生素類藥物及中間體,6.2 抗生素類藥物及中間體,6.2.1.2 頭孢菌素抗生素,7-氨基頭孢烷胺酸(7-aminocephalosporanic acid，7-ACA)為頭孢菌素抗生素的母核，化學(xué)名稱為7-氨基-3-[(乙酰氧)甲基]-8-酮-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]-2-烯-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式如下:,,這類抗生素廣譜、對(duì)酸和青霉素霉較穩(wěn)定和過敏反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)。主要用

10、于耐藥金葡菌和一些革蘭陰性桿菌所引起的各種感染，例如肺部感染、尿路感染、呼吸道感染、軟組織感染、敗血病、心內(nèi)膜炎、腦膜炎以及傷寒和鉤端螺旋體病等。,頭孢拉定（cefradine），化學(xué)名：(6R,7R)-7[(R)-2氨基-2-(1,4-環(huán)己二烯基)乙酰氨基]-3甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)（4.2.0）辛-2-烯-甲酸，結(jié)構(gòu)式為：,,6.2 抗生素類藥物及中間體,頭孢拉定的合成方法：7-ADCA(7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷

11、酸)與環(huán)己烯 甘氨酸縮合，也可以用固定化酰化酶催化合成。,,6.2 抗生素類藥物及中間體,6.2.2氯霉素的合成,氯霉素（chloramphenicolum ，CAP）是一類1-苯基-2氨基-1-丙醇的二氯乙酰胺衍生物，只有其D-(一)蘇阿糖型具有抗菌活性。,,,6.2 抗生素類藥物及中間體,氯霉素的合成過程如下：,,6.2 抗生素類藥物及中間體,,在丙醇中用異丙醇鋁還原（6）中的羰基成仲醇基，有立體選擇性，生成消旋蘇

12、阿糖型的量占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。生成的(±)-蘇阿糖型-1­-對(duì)硝基苯基-2-胺基丙二醇（簡(jiǎn)稱DL(±)-氨基物）（9）用誘導(dǎo)結(jié)晶法進(jìn)行拆分，得到D(－)- 蘇阿糖型-1­-對(duì)硝基苯基-2-胺基丙二醇（10），最后進(jìn)行二氯乙酰化即得。此路線已用于生產(chǎn)，各步收率高，但步序較長(zhǎng)、原料品種多，副產(chǎn)物需綜合利用。,6.2 抗生素類藥物及中間體,6.2.3對(duì)氨基苯磺酰胺衍生物,對(duì)氨基苯磺酰胺（簡(jiǎn)稱氨苯磺胺或磺胺）

13、，是磺胺類藥物的母體，由它可以衍生出多種抗菌優(yōu)良的磺胺類藥物及利尿、降血糖藥物。,,2-（對(duì)氨基苯磺酰氨基）嘧啶,,5-（對(duì)氨基苯磺酰氨基）-3，4-二甲基異噁唑,6.2 抗生素類藥物及中間體,,2-（N4-酞酰對(duì)氨基苯磺酰氨基）噻唑,,N1-乙?；?N4-酞酰氨基苯磺酰胺,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,解熱鎮(zhèn)痛藥所用中間體按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型可分為三大類：第一類是水楊酸衍生物，用來制備阿司匹林、水楊酸鈉等；第二類是苯胺衍生物，用于制備非那

14、西丁、撲熱息痛；第三類是吡唑酮類衍生物，用于制備安替比林、氨基比林、安乃近及保泰松等。,6.3.1 水楊酸衍生物,,乙酰水楊酸（Acidum acetylsalicylicum）又名阿司匹林（Aspirin)。,本品有較好的解熱鎮(zhèn)痛作用，其消炎及抗風(fēng)濕作用也較顯著，比水楊酸鈉強(qiáng)2-3倍，用于頭痛、牙痛、肌肉痛及關(guān)節(jié)痛等各種鈍痛，對(duì)于發(fā)熱、風(fēng)濕熱和活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等療效肯定，臨床應(yīng)用十分廣泛。,阿司匹林的工業(yè)合成路線以苯酚開始，在壓力下

15、通入CO2制成水楊酸。再在硫酸催化下用乙酐?；?，即可制成阿司匹林。,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,,6.3.2 苯胺衍生物,對(duì)乙酰胺基苯酚，別名撲熱息痛，是苯胺衍生物藥物的典型代表。,生產(chǎn)方法：對(duì)氨基酚乙?；?。,其他的生產(chǎn)方法還有：（1）在冰醋酸中用鋅還原對(duì)硝基苯酚，同時(shí)乙?；玫綄?duì)乙酰氨基酚。（2）將對(duì)羥基苯乙酮生成的腙，置于硫酸酸性溶液中，加入亞硝酸鈉，轉(zhuǎn)位生成對(duì)乙酰氨基酚。,對(duì)氨基酚，合成過程如下：,,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,6

16、.3.3 吡唑酮衍生物,,,安替比林可用等摩爾的N，N-苯基甲基肼和乙酰乙酸乙酯在130-160 ℃油浴上加熱回流制得。用沸水從濃稠的油狀液體中萃取安替比林，然后蒸發(fā)除去水而得到晶體。,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,,吡唑二酮-3,5類藥物,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,6.3.4 2-芳基丙酸類非甾體類消炎藥,2-芳基丙酸類非甾體類消炎藥布洛芬（ibuprofen 1）、酮基布洛芬（ketoprofen 2）、非諾洛芬（fenoprof

17、en 3）、氟比洛芬（flurbiprofen 4）、萘普生（naproxen 5）等是常見的止痛和非甾體消炎藥,,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,合成布洛芬的工業(yè)化生產(chǎn)（稱作BHC法）,,萘普生的合成：方法1　以6-甲氧基-2-萘乙烯為原料羰化反應(yīng)合成：,,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,方法2　 1,2-芳基重排反應(yīng)合成法：,,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,可用生物催化拆分法制備單一的手性對(duì)映體。,2-芳基丙酸酯的酶催化水解反應(yīng)：,,用柱狀

18、假絲酵母(Candida cylindracea) 脂肪酶或皺褶假絲酵母(Candida rugosa) 脂肪酶等催化水解2-芳基丙酸酯，可得（S）-2-芳基丙酸。用游離酶或固定化酶，固定化載體可以用樹脂（Amberlite XAD-7、硅藻土、硅膠。反應(yīng)體系：緩沖溶液（pH＝7.5），有機(jī)相如異辛烷（2%水）。體系中加入吐溫－80、壬基酚聚氧乙烯醚等表面活性劑可以提高酶的活性13或15倍。,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,2-芳基丙酸的酶

19、催化酯化反應(yīng)：,,酯化反應(yīng)為水解反應(yīng)的逆反應(yīng)。反應(yīng)體系采用混合有機(jī)溶劑：以異辛烷或環(huán)己烷為主溶劑，甲苯或四氯化碳為輔溶劑。,2-芳基丙酸酯的酶催化酯交換反應(yīng)：,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,,也可以由立體選擇性腈水合酶/酰胺酶水解2-芳基丙腈制備手性2-芳基丙酸:,6.3 解熱鎮(zhèn)痛藥及中間體,,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,6.4.1 強(qiáng)心藥,地諾帕明(Denopamine)，化學(xué)名：(R)-α-[[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]氨

20、基]甲基]-4-羥基苯甲醇，結(jié)構(gòu)式為：,,,6.4.2抗心律失常藥,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,慢心律(Mexiletin)，化學(xué)名：1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-氨基丙烷鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式：,,用途：抗心律失常藥，主要用于急慢性室性心律失常，對(duì)室性早搏、室性心動(dòng)過速的效果較好。,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,制法：2,6-二甲基苯酚與甲基環(huán)氧乙烷作用得1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-羥基丙烷，然后氧化為1-(2,6-二甲基苯氧基)

21、-丙酮，與羥胺成肟后，氫化，或不經(jīng)成肟直接與氨一起氫化得1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-氨基丙烷，與鹽酸成鹽得本品。,,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,索他洛爾(Sotalol)，別名心得怡，化學(xué)名：：N-[4-[(1-羥基-2-異丙氨基)乙基]]甲磺酰苯胺鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：,,用途：β-受體阻滯劑。用于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速和心房纖顫、心房撲動(dòng)等心律失常，以及心絞痛和高血壓等。,,,制法,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,6.4 心血管系統(tǒng)

22、藥及中間體,,6.4.3抗心絞痛藥,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,尼莫地平(Nimodipine)，化學(xué)名：2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸-2-甲氧基乙酯-1-甲基乙酯，結(jié)構(gòu)式為：,,用途：鈣通道拮抗劑，具有抗缺血和抗血管收縮的作用。為腦血管擴(kuò)張和腦功能改善藥。用于缺血性腦血管病、輕度高血壓、偏頭痛、腦血管痙攣、突發(fā)性耳聾等。,,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,制法：間硝基苯甲醛先和乙酰乙酸甲氧基乙

23、酯在鹽酸或濃硫酸催化下縮合，得到的產(chǎn)物再和3-氨基丁烯酸異丙酯在無水乙醇中加熱環(huán)合，即可得尼莫地平。,,,6.4.4抗高血壓藥,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,卡托普利 (Captopril)，化學(xué)名：1-［（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸，結(jié)構(gòu)式為：,,用途：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，有明顯降壓和減低心臟負(fù)荷等作用。用于不同類型的高血壓，對(duì)心力衰竭也有效。,,,,,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,6.4.5 降血脂藥

24、,,,,,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,氟伐他汀鈉(Fluvastatin Sodium)，化學(xué)名：[R*，S*-(E)](±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈉。結(jié)構(gòu)式為：,,,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,6.4.6 周圍血管擴(kuò)張藥,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,特布他林(Terbutalin)，化學(xué)名：1-(3,5-二羥基苯基)-2-叔丁氨基乙醇，結(jié)構(gòu)式,

25、,用途：β2-受體興奮劑，有支氣管擴(kuò)張作用。對(duì)支氣管平滑肌有高度的選擇性，對(duì)心臟的興奮作用很小，無中樞性作用。用于因支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、喘息性支氣管炎、急慢性支氣管炎、肺氣腫等疾病引起的呼吸困難等癥。,6.4 心血管系統(tǒng)藥及中間體,,,6.5 消化系統(tǒng)藥及中間體,,,6.5.1消化性潰瘍治療藥,奧美拉唑 (Omeprazole)，化學(xué)名：5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰] -1H-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)

26、式為：,用途：質(zhì)子泵抑制劑，即壁細(xì)胞內(nèi)H+ -K+ -ATP酶抑制劑。有強(qiáng)而持久的抑制基礎(chǔ)胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。顯效快，可逆，且無H2受體拮抗劑誘發(fā)精神方面的副作用。用于胃及十二指腸潰瘍、反流性或糜爛性食管炎、佐-埃二氏綜合癥等，對(duì)用H2受體拮抗劑無效的胃和十二指腸潰瘍也有效。,,,6.5 消化系統(tǒng)藥及中間體,,,,6.5 消化系統(tǒng)藥及中間體,,,6.5.1消化性潰瘍治療藥,雷尼替丁(Ranitidine)，化學(xué)

27、名：N'-甲基-N-2-[[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]-甲基]硫代乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺，結(jié)構(gòu)式為：,用途：強(qiáng)效、長(zhǎng)效組胺H2受體拮抗劑。能有效的抑制基礎(chǔ)胃酸及胃泌素刺激引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、性腺等無不良反應(yīng)。用于胃及十二指腸潰瘍及胃酸高分泌疾病、反流性食道炎。,,,6.5 消化系統(tǒng)藥及中間體,,,,,制法：5-[（二甲氨基）甲基]-2-呋喃甲醇（I）和半胱氨酸反應(yīng)，生成2

28、-[[5-[（二甲氨基）甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙胺（II）。230 g N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯甲胺溶于400 mL水，45~50 ℃加熱攪拌，在4 h內(nèi)滴加321 g化合物（II），加完后繼續(xù)攪拌3.5 h，然后再回流0.5 h。冷卻到70 ℃，加入2 L 4-甲基-2-戊酮，在減壓（34.7 kPa）下共沸蒸出水，然后在50 ℃下和10 g活性炭作用。過濾除去活性炭后，冷至10 ℃，過濾析出的雷尼替丁，干燥，約得3

29、80 g，熔點(diǎn)69~70 ℃。,,,6.5 消化系統(tǒng)藥及中間體,,,,,6.5.2止瀉藥利達(dá)脒(Lidamidine)，化學(xué)名：N-(2,6-二甲苯基)-N′-[亞胺(甲氨基)甲基]脲 ，結(jié)構(gòu)式為：,用途：高效止瀉藥，以抑制腸道分泌為主，并兼有抑制腸道運(yùn)動(dòng)作用。用于大腸炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎與潰瘍性直腸炎引起的慢性腹瀉或暴發(fā)性腹瀉，胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙或癌癥所致腹瀉及糖尿病腹瀉等。,,,6.5 消化系統(tǒng)藥及中間體,,,,制法：2,6

30、-二甲基-N-烷氧羰基苯胺和游離甲基胍（經(jīng)硫酸甲基胍而來）在氫氧化鈉作用下反應(yīng)即得利達(dá)脒。,或異氰酸(2,6-二甲基苯酯)與硫酸甲基胍在氫氧化鈉存在下反應(yīng)制得。,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.1 抗病毒藥物,鹽酸金剛乙烷 ( Rimantadine Hydrochloride)，化學(xué)名：α-甲基-1-金剛烷甲基胺鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：,用途：抗病毒藥。通過抑制病毒顆粒在宿主細(xì)胞內(nèi)脫殼而在病毒復(fù)制周期的早期起作用。用于預(yù)防A型流

31、感病毒株引起的感染。,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.1 抗病毒藥物,,制法：溴化金剛烷在三溴化鋁催化下，和溴乙烯加成。生成物和氫氧化鉀加熱消除二分子的溴化氫，得到乙炔化物。再在氧化汞催化下，和硫酸水合得到酮，接著和羥胺成肟，最后用氫化鋁鋰還原（或在Pd/C下催化加氫），得到金剛乙胺。,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.1 抗病毒藥物,阿昔洛韋 (Aciclovir)，化學(xué)名：9-(2-羥乙氧基甲基)鳥嘌呤, 結(jié)構(gòu)

32、式：,用途：廣譜抗病毒藥，含嘌呤母核化合物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸化合物，干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA的復(fù)制而發(fā)揮抗病毒的作用。對(duì)病毒有較強(qiáng)的作用。用于病毒性皮膚或粘膜感染的預(yù)防和治療，也用于乙型肝炎、單純皰疹性角膜炎、帶狀水痘病毒感染等。,,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.1 抗病毒藥物,,制法：首先鳥嘌呤進(jìn)行三甲基硅烷化，再和2-芐氧基乙氧基甲基氯反應(yīng)，最后氫化去掉芐基得阿昔洛韋，收率24%。,,,,,6.6 抗病原

33、性微生物藥,,,,6.6.2 抗真菌藥物,,,,咪康唑(miconazol)，化學(xué)名：1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑，結(jié)構(gòu)式為：,用途：咪康唑是高效、安全、廣譜抗真菌藥，對(duì)致病性真菌幾乎都有作用。其機(jī)理是抑制真菌細(xì)胞膜的固醇合成，影響細(xì)胞膜通透性，抑制真菌生長(zhǎng)，導(dǎo)致死亡。新型隱球菌、念珠菌和粗孢子菌對(duì)本品均敏感。皮炎芽生菌和組織胞漿菌對(duì)本品高度敏感，但對(duì)曲霉菌作用較差。另外，咪康唑?qū)?/p>

34、金葡菌和鏈球菌及革蘭陽(yáng)性球菌和炭疽菌等也有抗菌作用。本品主要用于治療深部真菌病，對(duì)耳鼻咽喉、陰道、皮膚等部位的真菌感染也有效。,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.2 抗真菌藥物,,,,,制法：,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.2 抗真菌藥物,,,,氟康唑(Fluconazol)，化學(xué)名：2-(2,4-二氟苯基)-1,3-雙(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，結(jié)構(gòu)式為：,用途：本藥為新型三唑類抗真菌藥物，有

35、廣譜抗真菌作用，對(duì)真菌細(xì)胞色素P-450依賴酶的抑制作用具有高度選擇性，能選擇性地抑制真菌的甾醇合成。主要用于治療深部真菌感染。隱球菌感染如隱球菌腦膜炎或其它部位感染，全身性念珠菌感染，粘膜念珠菌感染，急性及復(fù)發(fā)性陰道念珠菌感染，對(duì)癌癥患者的口咽念珠菌感染也有效。,,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.2 抗真菌藥物,,,,,制法：,,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.3 喹諾酮類藥物,,,,諾氟沙星(Norfloxa

36、cin)，別名氟哌酸，化學(xué)名：1-乙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，結(jié)構(gòu)式為：,用途：具有廣譜高效的抗菌作用，治療范圍廣，口服吸收好，毒性低，臨床上主要用于尿路感染、膽道感染、腸道感染的治療，療效顯著。,,,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.3 喹諾酮類藥物,,,,,制法：,,,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.3 喹諾酮類藥物,,,,,制法：,,,,,,6.6 抗病原性微生物藥

37、,,,,6.6.3 喹諾酮類藥物,,,,左氧氟沙星 (Levofloxacin) ，化學(xué)名：(S)-(-)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸半水合物，結(jié)構(gòu)式為：,用途：左氧氟沙星具有卓越的體外活性，比氧氟沙星毒副作用小、安全性大以及良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。可廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、婦科疾病感染、皮膚和軟組織感染、外科感染、膽道感染、性傳播疾病

38、以及耳鼻口腔科感染等多種細(xì)菌感染的一種口服或腸胃外用的廣譜氟喹諾酮抗菌藥物。,,,,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.3 喹諾酮類藥物,,,,,制法：,,,,,,,6.6 抗病原性微生物藥,,,,6.6.3 喹諾酮類藥物,,,,,制法：,,,,,或?qū)⒀醴承且粤蛩崃u胺處理后，用鹽酸酸化得鹽酸鹽經(jīng)堿性離子交換柱處理，得到的兩性化合物，加入(S)-(+)-扁桃酸拆分，其與(－)-異構(gòu)體成鹽后形成結(jié)晶，可通過離子交換樹脂，再經(jīng)過還原

39、脫氨基得到產(chǎn)品。,,,6.7 抗癌藥物及其中間體,,,,6.7.1烷化劑抗腫瘤藥物,,,,,,,,,烷化劑，也稱生物烷化劑，此類藥物有高度的化學(xué)活性，可和體內(nèi)的生物大分子中的親核基團(tuán)發(fā)生烷化反應(yīng)，從而破壞細(xì)胞DNA的結(jié)構(gòu)和功能，使其失去活性，使細(xì)胞分裂繁殖停止或死亡。按其結(jié)構(gòu)，烷化劑又可分為氮芥類、亞乙基亞胺類、磺酸酯類、多元醇類、亞硝基脲類、肼類、三氮烯咪唑類等。,(1)氮芥類 氮芥類烷化劑是β-氯乙胺類化合物的總稱，其通式如下：,R

40、可以是脂肪化合物、芳香化合物、氨基酸、多肽、糖化物、雜環(huán)化合物或激素等。,,,6.7 抗癌藥物及其中間體,,,,,,,,,,,,氮芥類主要有兩種制備方法：①伯胺和環(huán)氧乙烷在低溫下進(jìn)行反應(yīng)，生成雙(β-羥乙基)胺基化合物，再用氯化亞砜或其他氯化劑在有機(jī)介質(zhì)中(如苯、氯芳等)氯化制得。,②二乙醇胺和鹵代烷在堿存在下進(jìn)行親核取代反應(yīng)，生成雙(β-羥乙基)胺基化合物，進(jìn)行氯化。,,,,6.7 抗癌藥物及其中間體,,,,6.7.1烷化劑抗腫瘤藥

41、物,,,,,,,,,(2)亞乙基亞胺類 這類烷化劑帶有亞乙基亞胺基，因亞乙基亞胺的三元環(huán)不穩(wěn)定，極易開環(huán)反應(yīng)，故此類化合物有很強(qiáng)的親電性，是強(qiáng)烷化劑。如噻替派(Thiotepum)，結(jié)構(gòu)式為：,,,,6.7 抗癌藥物及其中間體,,,,6.7.1烷化劑抗腫瘤藥物,,,,,,,,,,,制備方法如下：,,,6.7 抗癌藥物及其中間體,,,,6.7.1烷化劑抗腫瘤藥物,,,,,,,,,,,(3) 磺酸酯類和鹵代多元醇類 磺酸酯類的代表性藥物是白

42、消安(Busulfan)又稱馬利蘭(Myleran)，對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病有顯著療效，對(duì)原發(fā)性血小板增多癥及真細(xì)胞增多癥也有效。鹵代多元醇在臨床用的主要有二溴甘露醇(Dibromomannitol)和二溴衛(wèi)矛醇(Dibromodulcitol)。二溴甘露醇主要用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病。二溴衛(wèi)矛醇抗腫瘤譜較廣，對(duì)某些實(shí)體瘤和胃癌、肺癌、乳腺癌也有一定療效。,,,,6.7 抗癌藥物及其中間體,,,,6.7.1烷化劑抗腫瘤藥物,,,,,,,

43、,,,,(4) 亞硝基脲類 其結(jié)構(gòu)通式如下：,,,主要有以下兩種合成方法：(1)異氰酸酯法 用氯乙基異氰酸酯與胺作用生成脲，再亞硝化而得。,,,6.7 抗癌藥物及其中間體,,,,(2) 以脲為原料，通過2-噁唑烷酮中間體進(jìn)行合成。合成路線如下：,,,,,,,,,,,,,,,,6.7 抗癌藥物及其中間體,,,,6.7.2 動(dòng)植物類抗腫瘤藥物,,,,,,,,,,動(dòng)植物類抗腫瘤藥物是從動(dòng)植物中提取的一些有抗腫瘤活性的化合物。如生物堿類的長(zhǎng)春

44、花堿、長(zhǎng)春地辛、喜樹堿衍生物等，苷類的足葉乙苷，紫杉醇等。,6.7.3抗代謝物抗腫瘤藥物,抗代謝物是干擾細(xì)胞正常代謝過程的一類化合物，為細(xì)胞周期特異性藥物。這類藥物的選擇性較小，副作用也較大。分為嘧啶拮抗劑、嘌呤拮抗劑和葉酸拮抗劑。,乙嘧替氟(Emitefur)，為5-氟脲嘧啶 (5-Fluorouracilum)衍生物，化學(xué)名：3-[[3-(乙氧基甲基)-5-氟-3,6-二氫-2,6-二氧-1(2H)-嘧啶基]羧基]苯甲酸6-(苯甲酰