陳超復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科

1、陳 超復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科,新生兒用藥與臨床藥理學(xué)Neonatal Pharmacology,一、新生兒臨床藥理特點(diǎn),臨床藥理的特殊人群1、孕婦、哺乳期2、兒童、新生兒3、老年人,新生兒的特殊性,1、新生兒處于發(fā)育過程中，動態(tài)變化足月兒、早產(chǎn)兒，不一樣較大早產(chǎn)兒、小早產(chǎn)兒，不一樣2、不同胎齡、不同體重、不同日齡、不同疾病狀態(tài)2500-2000g、1500-2000g1000-1500g、﹤1000g、500

2、g,早產(chǎn)兒發(fā)育及用藥問題,早產(chǎn)兒數(shù)量明顯上升我國早產(chǎn)兒發(fā)生率由5%上升至8.3%，每年150萬早產(chǎn)兒已成為新生兒領(lǐng)域最重要的問題小于1000克早產(chǎn)兒存活率已80-90%體重最輕存活的早產(chǎn)兒是243克,發(fā)育藥理學(xué),藥物與機(jī)體的作用，與發(fā)育狀況直接有關(guān)不同發(fā)育狀態(tài)，藥理作用不同代謝不一樣：代謝能力差療效不一樣：有些藥對小早產(chǎn)兒療效不明顯毒性不一樣：早產(chǎn)兒不良反應(yīng)多,新生兒用藥存在的問題與困難,1、臨床藥理試驗(yàn)很少在兒童進(jìn)行，

3、在新生兒更少2、新生兒非常缺乏臨床藥理資料3、但是，新生兒最需要臨床藥理數(shù)據(jù)4、新生兒臨床表現(xiàn)非常不典型5、新生兒用藥的療效和不良事件不容易被發(fā)現(xiàn),建立新生兒臨床藥理隊(duì)伍,1、高度重視新生兒用藥的特殊性2、加強(qiáng)對新生兒臨床藥理學(xué)的研究3、新生兒科要培養(yǎng)對臨床藥理有興趣有專長的醫(yī)生4、臨床藥理要培養(yǎng)對新生兒有專長的臨床藥理專家,新生兒臨床與藥學(xué)的合作,1、新生兒醫(yī)生與臨床藥理專家密切合作2、新生兒臨床用藥的指導(dǎo)、咨詢3、

4、新生兒臨床藥師？4、新生兒血藥濃度的監(jiān)測5、新生兒藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測,藥物的吸收,1、口服：胃排空不規(guī)則，較慢，腸蠕動較少， 胃腸血流不規(guī)則，影響口服的吸收2、肌肉：肌肉少，疾病時末梢灌注不良， 肌注藥物的吸收不穩(wěn)定，不宜肌注3、靜脈：抗菌藥物應(yīng)靜脈給藥4、外用：早產(chǎn)兒皮膚通透性更大,藥物的分布,1、新生兒的細(xì)胞外液容積大，水溶性抗菌藥物（如青霉素類、氨基糖

5、苷類）分布容積較年長兒大而藥物的分布容積與血藥高峰濃度呈反比,藥物的代謝,1、肝臟代謝：藥物代謝主要在肝內(nèi)通過 代謝能力差2、水解酶活性低，影響紅霉素、氯霉素等酯結(jié)構(gòu) 藥物在體內(nèi)代謝3、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶不足，使氯霉素代謝率低4、細(xì)胞色素P450酶活性低，致藥物半衰期較長,藥物的排泄,1、腎功能發(fā)育不全，主要由腎小球?yàn)V過排出的藥物（如青霉素、頭孢菌素類）排出減少，血藥濃度

6、增高，半衰期延長2、出生后新生兒腎功能逐漸改善，因此不同日齡的新生兒藥物動力學(xué)有差異，劑量及給藥間期應(yīng)隨之調(diào)整,二、抗感染藥物,基本原則一、正確判斷感染性質(zhì)1、感染來源：社區(qū)感染、院內(nèi)感染2、感染部位：全身、肺部、尿路、中樞3、細(xì)菌種類：G-、G+二、熟悉抗生素臨床藥理特性1、選藥原則：經(jīng)驗(yàn)治療、根據(jù)藥敏,抗生素—青霉素類,1、青霉素 對GBS感染較好 每次5萬u/kg 早產(chǎn)兒每次3萬u/kg，iv

7、gtt 根據(jù)日齡、 病情每天 2 – 4 次,抗生素—青霉素類,2、氨芐西林 每日100-200mg/kg，每8-12h 1次， iv或快速靜滴3、舒氨新、優(yōu)立新（氨芐西林/舒巴坦鈉） 每日100-150mg /kg，每8-12h 1次 iv或ivgtt,抗生素—青霉素類,4、氧哌嗪青霉素 7天，每日100-200mg/ kg，每6-8h 1次 iv或ivgtt5、阿

8、莫西林（羥氨芐青霉素） 每日50-100mg/kg，每8h 1次，po,抗生素—頭孢類,一、第一代頭孢1、頭孢唑林（頭孢V） 每日50mg/kg，每12h 1次 iv 或ivgtt2、頭孢拉叮（頭孢VI）,抗生素—頭孢類,3、頭孢硫脒對革蘭氏陽性球菌及部分陰性桿菌均有良好抗菌活性對金葡菌、腸球菌有較強(qiáng)的抗菌作用對表皮葡萄球菌、草綠色鏈球菌、溶血性鏈球菌、非溶血性鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌、傷寒桿菌

9、和卡他布蘭漢氏菌均有良好的抗菌作用,抗生素—頭孢類,二、第二代頭孢1、頭孢呋新：西力辛2、頭孢克羅：希克勞,抗生素—頭孢類,三、第三代頭孢基本特點(diǎn)1、對G-作用較強(qiáng)，對G+有一定作用2、透過血腦屏障較好,抗生素—頭孢類,1、頭孢噻肟（凱福?。?7天，每日75-100mg/kg ，每8h 1次iv或ivgtt，不作肌注，靜注應(yīng)緩慢,抗生素—頭孢類,2、頭孢三嗪（羅氏芬、頭孢曲松、菌必治） 每日50－100mg/kg

10、，每日1次，ivgtt 不適用于患有高膽的新生兒 特點(diǎn)：半衰期長，中樞感染,抗生素—頭孢類,3、頭孢哌酮（先鋒必） 7天，每日50-100mg/kg 分2-3次，iv或ivgtt 特點(diǎn)：膽道感染,抗生素—頭孢類,4、頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣，凱福定） 7天，每日50-100mg/kg，每12h1次 iv或ivgtt 特點(diǎn)：綠膿桿菌,抗生素—頭孢類,四、第四代頭孢 頭孢匹羅 頭孢

11、匹肟（馬斯平） 頭孢克啶,抗生素—碳青霉烯類,1、亞胺培南（泰能） 每次20-25mg/kg，每日2-3次 ivgtt，需用NS溶解 特點(diǎn)：超廣譜，院內(nèi)感染，耐藥菌,抗生素—碳青霉烯類,2、帕尼培南（克倍寧） 抗菌作用與泰能相似 可用于中樞感染,抗生素—碳青霉烯類,3、美洛培南（美平） 每次20-25mg/kg，每日2-3次 ivgtt，需用NS溶解 特點(diǎn)：院內(nèi)感染，耐藥菌，

12、中樞感染,糖肽類,萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧1、抗菌譜窄，僅對G+c起作用，但對腦膜敗血黃桿菌、艱難梭菌亦具活性2、MRS感染，與磷霉素或利福平聯(lián)合用于嚴(yán)重感染3、腸球菌、草綠色鏈球菌所致心內(nèi)膜炎4、療程中需監(jiān)測血藥濃度及耳、腎毒性,抗病毒藥物,1、巨細(xì)胞病毒（CMV）感染 常用更昔洛韋（ganciclovir,GCV），誘導(dǎo)治療每天10 mg/kg，q12h，靜脈滴注（維持1小時），2-3周后改為維持治療，每天5

13、mg/kg，qd，每周用5天，維持時間視病情而定，一般1-3個月,抗病毒藥物,2、單純皰疹病毒（HSV）感染 對播散型或單純皰疹性腦炎 可用阿昔洛韋(acyclovir,ACV) ， 每天20-30mg/kg(早產(chǎn)兒20mg/kg)， 每8小時1次，靜脈滴注，療程2-3周,抗真菌藥,1、二性霉素B 仍是常用藥物 首劑每天0.1mg/kg+5%GS緩慢靜脈滴注（4h）避光 每天1次，如無不良反應(yīng)，每天增加0.1-

14、0.2 mg/kg 增加至每天0.5-1.0mg/kg 療程4周左右，總劑量<30 mg/kg 不良反應(yīng)有腎功能損害、消化道反應(yīng)、血細(xì)胞減少,抗真菌藥,2、三唑類 常用氟康唑（大扶康），廣普 治療念珠菌和隱球菌感染，對曲菌作用較差 能透過血腦屏障 劑量足月兒每天6 mg/kg，緩慢靜脈滴注（2小時）,抗真菌藥,3、5-氟胞嘧啶 能透過血腦屏障，劑量每天40-60 mg/kg，每6-8小時1次，靜

15、脈滴注或口服 三類藥單獨(dú)使用均易發(fā)生耐藥，二藥合用,先天性梅毒的治療,青霉素敏感性很高療程 2 – 3 周 30天， q4-6h，ivgtt 不必用大劑量，用藥時間更重要,三、呼吸系統(tǒng)藥物,,肺表面活性物質(zhì) Pulmonary Surfactant , PS,1959 年發(fā)現(xiàn)NRDS為PS缺乏所致1980年P(guān)S首次臨床應(yīng)用在發(fā)達(dá)國家已成為RDS的常規(guī)治療國內(nèi)有兩種PS新藥正在審批新生兒醫(yī)學(xué)的一次革

16、命性突破,PS 藥 物,1、天然型PS：Natural PS 人羊水、 豬肺、小牛肺 天然型PS含蛋白質(zhì) 療效比人工合成PS好,Infasurf,從小牛肺灌洗液中提取 美國羅徹斯特大學(xué)研制 美國布法羅ONY公司生產(chǎn) 又名 CLSE（ Calf Lung Surfactant Extract ）,BLES,Bovine Lung Extraction Surfactant從

17、牛肺灌洗液中提取加拿大安大略大學(xué) Possmayer 研制加拿大 Biochemicals 公司生產(chǎn),Alveofact,從牛肺灌洗液中提取德國研制、生產(chǎn)1987年開始試用于臨床1990年批準(zhǔn)上市,Curosurf （固爾蘇）,從豬肺勻漿中提取瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)院 Curstedt 等研制意大利Chiesi制藥公司生產(chǎn)1985年試用于臨床1990年上市,PS 藥物,2、改進(jìn)的天然型 PS: Modified PS

18、 天然 PS + 適當(dāng)比例的 PS主要成分 如DPPC和PG，使天然 PS更加有效,PS 藥物,4、合成的“天然”型 PS synthetic “natural” PS 合成磷脂 + 基因工程生產(chǎn)的 PS 蛋白質(zhì) 所有成分達(dá)到人工化 新一代 PS藥物,表 主要PS藥品簡介,商品名 來源 推薦劑量 劑型

19、 產(chǎn)地 Surf TA 牛肺 120 凍干粉 日本 Survanta 牛肺 100 混懸劑 美國 Exosurf 合成 80 凍干粉 美國 Infasurf 牛肺 100 凍干粉 美國

20、Alveofact 牛肺 50-100 混懸劑 德國 Curosurf 豬肺 100 混懸劑 瑞典,PS的適應(yīng)癥,1、新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS） 2、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS） 3、胎糞吸入性肺炎、重癥感染性肺炎 4、體外循環(huán)后肺損傷,PS治療方法,1、給藥時機(jī) 預(yù)防RDS： 生后即給 1 次，100mg

21、 指征：體重<1000g，胎齡 <28周 指征的掌握問題 成本效益問題,PS治療方法,1、給藥時機(jī) 治療RDS： 早期給藥 一旦出現(xiàn)呼吸困難、呻吟 立即給藥,2、劑 量,1、每種PS藥品研制者各有推薦劑量 2、多數(shù)報道每次100 mg/kg,3、給藥次數(shù)、

22、間隔時間,1、早年報道僅給1次，但療效不理想 2、現(xiàn)主張按需給藥 FiO2 > 0.4 或 MAP > 8 cmH2O 應(yīng)重復(fù)給藥 3、多數(shù)病例需給 1 ~ 3 次 4、間隔時間：一般10 ~ 12 小時,4、給藥方法,1、干粉劑：用前加生理鹽水 2 ~ 3 ml 搖勻 2、混懸劑：用前解凍搖勻 3、在 暖箱中預(yù)熱，易使 PS顆粒分散 4、將PS吸入注射器內(nèi),呼吸暫停用

23、藥,1、氨茶堿 負(fù)荷量 5-6 mg/kg，20 min內(nèi)ivgtt， 12h后維持量 1.5-2 mg/kg.次，6-8h 1次 監(jiān)測血濃度，保持在 5 – 15 ug/ml不良反應(yīng)：煩躁、心動過速、驚厥、胃腸道出血 高血糖、神經(jīng)系統(tǒng),呼吸暫停用藥,2、 枸櫞酸咖啡因（Caffeine citrate） 療效好，半衰期長，不良反應(yīng)少

24、 脂溶性高，透過血腦屏障快 負(fù)荷量：20 mg/kg（咖啡因10mg/kg） 維持量：每次 5 mg/kg，每天1次，IV 有效血藥濃度一般 5~50 mg/L，比較穩(wěn)定， 不良反應(yīng)較少,呼吸暫停用藥,咖啡因與氨茶堿的藥理作用比較 咖啡因 氨茶堿對呼吸的刺激作用 +++ ++對心臟

25、的作用 + +++對平滑肌的松馳作用 + +++對骨骼肌的刺激作用 +++ ++利尿作用 + +++,呼吸暫停用藥,項(xiàng) 目 咖啡因 氨茶堿

26、 治療作用血濃度（mg /L） 5-25 5-13 副作用血濃度 （mg/L） >50 >13 半率期 （小時） 100 30 負(fù)荷量（ mg/kg ） 10 5 維

27、持量（ mg/kg） 2.5 ,qd 2 ,q6-8h 到達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度時間（天） 14 5監(jiān)測血藥濃度 不經(jīng)常 經(jīng)常藥物相互作用 無 無,四、心血管用藥,一、動脈導(dǎo)管開放

28、（PDA） 1、消炎痛 靜脈滴注、口服、栓劑灌腸 副作用有腎功能損害、尿量減少、出血傾向、 血鈉降低、血鉀升高，停藥后可恢復(fù),心血管用藥,2、布洛芬： 首劑 10 mg/kg，第2、3劑每次 5mg/kg， 間隔24小時各給一次，靜脈滴注 美林10 mg/kg，qd x 3 天 布洛芬對腎臟的副作用較消炎痛少3、手術(shù)結(jié)扎：若藥物不能關(guān)閉動脈導(dǎo)管，并嚴(yán)重

29、 影響心肺功能時， 應(yīng)手術(shù)結(jié)扎,心血管用藥,三、持續(xù)肺動脈高壓 ( PPHN )1、積極治療原發(fā)病2、正確使用機(jī)械通氣，及時糾正酸中毒3、改善循環(huán)功能4、吸入一氧化氮（NO）：注意不良反應(yīng),五、鎮(zhèn)靜止驚藥,1、魯米那 負(fù)荷量20mg/kg, 肌注 如未能止痙, 加用5mg/kg 直至總負(fù)荷量30mg/kg 24h后維持量每天5mg/kg,鎮(zhèn)靜止驚藥,魯米那關(guān)于魯米那預(yù)防早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血問題

30、多中心研究顯示沒有作用2、安定,六、脫水利尿劑,1、甘露醇 腦水腫，小劑量，多次2、速尿 肺水腫、腦水腫、腎功能衰竭 小劑量，每次 0.5 mg/kg 注意耳毒性,七、血液系統(tǒng)藥物,1、促紅細(xì)胞生成素（EPO） 200ug/kg，每周三次，皮下注射 療程4周3、VitK1 每次1-5mg，im或ivgtt,八、治療黃疸的藥物,1、白蛋白 聯(lián)結(jié)未結(jié)合膽紅素2