[雙語翻譯]--醫(yī)學(xué)外文翻譯--免疫和疾病中的mir-146（譯文）

1、中文 中文 4900 字出處： 出處：Rusca N, Monticelli S. MiR-146a in immunity and disease[J]. Molecular biology international, 2011, 1-7免疫和疾病中的 免疫和疾病中的 miR-146MiRNA 分子是一類在細(xì)胞中可以影響各種生物功能的分子。已經(jīng)證實他們與癌癥、病毒感染和免疫性疾病相關(guān)，近些年，還發(fā)現(xiàn)它們成為免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)者。尤其

2、是 MiR-146a迅速成為一種重要的分化調(diào)節(jié)者，同樣在先天免疫和獲得性免疫中有很重要的作用。鑒于它在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能方面的重要作用，miRNA-146a 在各種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)表達(dá)失調(diào)也不足為奇。這篇文章，我們主要總結(jié)了近些年對 miR-146a 在先天免疫和獲得性免疫反應(yīng)及疾病中的作用的進展。1.介紹 介紹：MiRNA 代表了所有的細(xì)胞的普遍特征，因為它們調(diào)節(jié)了細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程中的大部分。至今，672 個鼠的 miRNA 分子和 1048 個人

3、的 miRNA 已經(jīng)在 miRBase 數(shù)據(jù)庫中被描述（http://www.mirbase.org/, release Sept. 2010)其中每個 miRNA 潛在地調(diào)節(jié)了成百上千的目標(biāo)基因，這顯著地擴展了調(diào)節(jié)模式。然而一些 miRNA 表達(dá)廣泛，其他的僅僅抑制有限發(fā)展的階段、組織或者細(xì)胞特異的類型。類似于一些哺乳細(xì)胞的類型，細(xì)胞免疫系統(tǒng)依賴miRNA 來調(diào)節(jié)譜系的定型、增殖、遷移和分化。在大部分的情況下，這些活動都是十分和諧，在

4、廣泛的表達(dá)和細(xì)胞特定的 miRNA 類型方面。當(dāng) miRNA 的表達(dá)被改變時 miRNA 在調(diào)節(jié)分化和免疫細(xì)胞功能方面的重要性就通過表型干擾表現(xiàn)得尤為突出。MiRNA 在修飾免疫反應(yīng)的重要作用，可能任何 miRNA 表達(dá)的失調(diào)都會導(dǎo)致自身免疫性疾病、慢性炎癥和惡性腫瘤的發(fā)生。事實上，已經(jīng)證明人類的一些疾病和 miRNA 的表達(dá)失調(diào)有關(guān)，miRNA的功能可以充當(dāng)癌基因和抑癌基因。MiR-146a 最近已經(jīng)報道成為在先天和獲得性免疫中重要的

5、細(xì)胞分化和功能的調(diào)節(jié)者。在此，我們總結(jié)了近來關(guān)于 miR-146a 在免疫反應(yīng)和疾病中作用的理解（見表 1） 。2.什么是 什么是 miRNA（此部分未翻譯，和之前的文章基本重復(fù)） （此部分未翻譯，和之前的文章基本重復(fù)）MiRNA 是一種非編碼小 RNA 分子（長度 20-25 核苷酸） ，參與轉(zhuǎn)錄后基因的調(diào)控。它們最初為初級 miRNA(pre-miRNA)，這會在細(xì)胞核內(nèi)通過微處理復(fù)合體形成前體發(fā)夾結(jié)構(gòu)（pre-miRNA） ，這種

6、復(fù)合體發(fā)函 RNAseIII 酶 Drosha。3.miRNA-146a 在獲得性免疫反應(yīng)中 在獲得性免疫反應(yīng)中雖然獲得性免疫應(yīng)答反應(yīng)失調(diào)會導(dǎo)致自身免疫性疾病和慢性炎癥疾病，但是能有效地消滅病原體的感染。獲得性免疫反應(yīng)的發(fā)展和進步對于侵入的病原體會形成一系列精密的反應(yīng)步驟，包括免疫細(xì)胞的活化增殖和隨后遷移到炎癥部位。最初的跡象表明 miRNA 參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化，這已經(jīng)被陳和他的同事們用 miR-181 在造血干細(xì)胞中特異性的表達(dá)證

7、明。在造血干細(xì)胞中的易位表達(dá)導(dǎo)致了部分 B 細(xì)胞系在體外誘導(dǎo)分化和大鼠的模型中的增加。接下來的開創(chuàng)性的研究，證明 miRNA 是控制免疫細(xì)胞分化和功能重要的組成部分。當(dāng)與抗原結(jié)合后，原始 CD4+T 細(xì)胞升高了 T 細(xì)胞亞群（Th1，Th2，Th17，Tregs，濾泡輔助性 T 細(xì)胞）根據(jù)它們各自在宿主防御中的功能。最初的表達(dá)鑒定了 miRNA 的表達(dá)譜在不同的 T 細(xì)胞亞群和部分分化階段。T 細(xì)胞特異性切酶顯示在 T 細(xì)胞的發(fā)展中需要

8、miRNA 通路，同時 T 細(xì)胞亞群的分化也需要。事實上，缺乏 Dicer 酶的 T 細(xì)胞表現(xiàn)出向Th1 亞群的分化增加，同時向 Th2 減少。根據(jù)復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，增殖的 T 細(xì)胞比靜止的 T 細(xì)胞表達(dá)更短的 3‘UTR，使得這些 mRNA 更不易被 miRNA 調(diào)控由于缺失 miRNA結(jié)合位點。最終，個別的 miRNA 對 T 細(xì)胞分化和功能有重要的作用。例如，miR-181a，面對病毒的入侵時免疫細(xì)胞使用各個層次的負(fù)向調(diào)節(jié)以防免

9、疫應(yīng)答不受控制，這種調(diào)節(jié)機制也可以被病毒使用為了逃離免疫監(jiān)視。發(fā)現(xiàn) MiR-146a 在調(diào)節(jié)皰疹性口腔炎病毒（VSV）的感染時有作用。在巨噬細(xì)胞中，VSV 的感染上調(diào)了 miR-146a 的表達(dá)，導(dǎo)致負(fù)向調(diào)節(jié) VSV 觸發(fā)的 I 型 IFN 通過下調(diào) TRAF6，IRAK1 和 IRAK2，因此促進了 VSV 在巨噬細(xì)胞中的復(fù)制。作者提出了一種模式，VSV 的感染首先被 RIG-I（視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I）感受到，這反過來抑制 I 型

10、IFN 的產(chǎn)生來對抗 VSV 的感染。同時，VSV 的感染上調(diào)了miR-146a 的表達(dá)，通過破壞 RIG-I 信號抑制了先天免疫應(yīng)答。EBV（人類皰疹病毒 4）感染過超過 90%的全世界的人口。EV 病毒感染會導(dǎo)致惡性腫瘤，包括 Burkitt’s 和霍奇金淋巴瘤。LMP1(潛伏膜蛋白)是 EV 病毒編碼的主要的癌基因產(chǎn)物，它可以活化轉(zhuǎn)錄因子如 NF-kB 和 AP-1，由此來控制宿主細(xì)胞、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、遷移和凋亡的過程。通過它的這種

11、活化轉(zhuǎn)錄因子的能力，LMP1 也能誘導(dǎo)細(xì)胞中 miRNA 的表達(dá)，其中最顯著的是 miR -146a，因此在感染 EB 病毒后對細(xì)胞的永生化和腫瘤發(fā)生有幫助。6.miR-146 和癌癥 和癌癥癌癥是一系列復(fù)雜過程的結(jié)果，是一些基因各種順序改變的積累，包括編碼 miRNA。既然 miRNA 參與保持基因平衡的任務(wù)，那么它也可以決定細(xì)胞的命運，它們的失調(diào)潛在地會減弱這種平衡，因此可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生、發(fā)展。事實上，miRNA 表達(dá)譜中已經(jīng)發(fā)

12、現(xiàn)在一些癌癥中 miRNA 的表達(dá)被顯著地改變了。關(guān)于 miR-146a 可能參與癌癥發(fā)展的初步證據(jù)來自 miR-146a 在 PTC（甲狀腺乳頭狀癌）樣本中被上調(diào)的研究與未受影響的甲狀腺組織相比。有趣的是，一組 5 個 miRNA，包括 miR-221，miR-222，miR146 對區(qū)分 PTC 和正常甲狀腺組織是足夠的了。在免疫設(shè)置中進行同樣的觀察，miR-146a/b 在代謝旺盛的人類乳腺癌細(xì)胞株 MDA-MB-231 中的過表

13、達(dá)顯著下調(diào)了 IRAK1 和 TRAF6 的表達(dá)，負(fù)調(diào)節(jié)了 NF-kB 的活性。在功能上，這導(dǎo)致與控制組的細(xì)胞相比這些細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的能力明顯受損。這些發(fā)現(xiàn)說明 miR-146 在乳腺癌細(xì)胞中不僅是 NF-kB 的負(fù)向調(diào)節(jié)者，而且說明調(diào)節(jié) miR-146 的水平或許可以潛在地抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移。用相同的路線，在眾多的 miRNA 中發(fā)現(xiàn)與正常宮頸組織相比 miR-146a 在宮頸癌組織中上調(diào)。當(dāng)引入細(xì)胞株時，發(fā)現(xiàn) miR-146a 促進

14、了細(xì)胞增殖。雖然這種增加增殖的分子機制已經(jīng)被研究，但是這些發(fā)現(xiàn)說明 miR-146a 可能與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)。另一種癌癥---激素難治性前列腺癌（HRPC） ，miR-146a 的水平減少了，與雄激素敏感性的非癌癥上皮細(xì)胞相比。在這方面，miR-146a 扮演腫瘤抑制的角色，減少了它的靶點 ROCK1 的水平，ROCK1 是參與 HRPC 轉(zhuǎn)化的一個關(guān)鍵激酶。因此，強化 miR-146a 的表達(dá)可以減少ROCK1 蛋白的水平、細(xì)胞分化、

15、侵襲和向人單層骨髓上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。同樣，miR-146a在胰腺癌細(xì)胞中水平較低與正常人胰腺細(xì)胞相比。MiR-146a 的表達(dá)通過下調(diào) EGFR（表皮生長因子受體）和 IRAK-1 抑制了胰腺癌細(xì)胞的侵襲能力。最后，最近的一項研究說明用DZ（二氮嗪）治療骨髓源性的間充質(zhì)肝細(xì)胞（MSCs）顯著地增加了 miR-146a 的表達(dá)，促進了細(xì)胞的存活。此外，通過反義抑制劑 miR-146a 水平的下調(diào)消除了 DZ 誘導(dǎo)的細(xì)胞保護作用。這說明 mi

16、R-146a 在 MSC（骨髓基質(zhì)細(xì)胞）存活中有重要作用。7.基因多態(tài)性和轉(zhuǎn)錄后的修飾 基因多態(tài)性和轉(zhuǎn)錄后的修飾基因多態(tài)性影響 miRNA 的表達(dá)、成熟或者 mRNA 的識別可能對增加腫瘤的風(fēng)險成為重要的決定因素。事實上，最近 KIT 癌基因 3‘UTR 遺傳變異被描述，這導(dǎo)致了 miR-221種子區(qū)的不匹配，伴隨增加黑色素瘤的風(fēng)險。至于 miR-146a，單核苷酸多態(tài)性在前 miR-146a 的傳遞鏈上被發(fā)現(xiàn)。罕見的 C 等位基因降低