P(LLA-TMC)-TA緩釋微球的制作和Tenon’s囊下應(yīng)用后眼部安全性評(píng)估.pdf

1、目的：本研究的主要目的是制備一種可經(jīng) Tenon’s囊下注射的TA（曲安奈德）微球并對(duì)其表征進(jìn)行研究，制備的TA微球可作為一種治療慢性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的緩釋系統(tǒng)。Tenon’s囊下注射作為一種經(jīng)鞏膜給藥的給藥方式，需要適量的藥物分子能夠克服結(jié)膜循環(huán)清除率以達(dá)到一定的濃度梯度，使藥物分子穿透鞏膜到達(dá)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜。
　　方法：將TA作為模型藥物，選用五種不同的可生物降解材料組合：聚羥基乙酸P（LA:GA,50:50）和聚己內(nèi)脂PCL

2、、聚羥基乙酸P（LA:GA,75:25）和聚己內(nèi)酯PCL、聚左旋乳酸己內(nèi)酯P(LLA-CL,2.0)、聚左旋乳酸己內(nèi)酯P(LLA-CL,1.0)、聚乳酸-三亞甲基碳酸酯共聚物P(LLA-TMC,2.0)，運(yùn)用低溫S/O/W-乳化溶劑揮發(fā)法制備TA微球，并對(duì)微球的粒徑、載藥量、XRD（X-射線衍射）和DCS（差示掃描量熱法）進(jìn)行研究。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，選用 P(LLA-TMC,2.0)作為制備微球的材料，進(jìn)一步進(jìn)行體外釋放研究和用經(jīng)Tenon

3、’s囊下注射的方式進(jìn)行臨床安全性評(píng)估。用掃描電子顯微鏡（SEM）研究微球形態(tài)，高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定載藥量以及在體外釋放中的藥物濃度。將 P(LLA-TMC,2.0)/TA緩釋微球與相同含藥量的TA原料藥注入灰兔右眼Tenon’s囊下，左眼不進(jìn)行任何操作作為對(duì)照，進(jìn)行眼安全性評(píng)估。在注射后1天、3天、7天、14天、21天、28天，用裂隙燈觀察兔眼結(jié)膜充血、房水閃輝情況及有無(wú)前房細(xì)胞。
　　結(jié)果：P(LLA-TMC)/TA微

4、球載藥量在30~35％之間。粒徑為6~8μm，平均值為6.916±0.306μm。XRD結(jié)果表明微球中的TA仍保持著良好的結(jié)晶性能。體外釋放實(shí)驗(yàn)中，與TA原料藥相比，微球表現(xiàn)出更好的緩釋性能，在最初的幾周內(nèi)藥物釋放緩慢，而在后期微球的藥物釋放濃度約為T(mén)A原料藥的100倍（100天后）。起始階段在眼內(nèi)的低藥物濃度可以減少高眼壓、白內(nèi)障等副作用的發(fā)生，而在之后釋放中的藥物濃度仍在治療濃度范圍內(nèi)，從而延長(zhǎng)了治療時(shí)間。體內(nèi)研究表明，微球可以通過(guò)

5、25G針頭經(jīng)Tenon’s囊下注射，注入后僅第一周兔眼可以觀察到輕度結(jié)膜充血，此后消失。
　　結(jié)論：我們成功制備出了P(LLA-TMC,2.0)/TA微球，并對(duì)其表征進(jìn)行研究。在體外釋放研究中，與TA原料藥相比，P(LLA-TMC,2.0)/TA微球表現(xiàn)出更好的緩釋性能。Tenon’s囊下注射允許重復(fù)給藥且不會(huì)對(duì)血視網(wǎng)膜屏障造成損傷。同時(shí)，對(duì)慢性視網(wǎng)膜疾病如黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫能提供更長(zhǎng)時(shí)間的有效治療。因此可以進(jìn)一步優(yōu)化和開(kāi)