抗磷脂抗體與缺血性腦卒中預后關系的隊列研究.pdf

1、【研究背景】：
　　腦卒中是我國成人致殘和致死的第一位原因且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。在我國，缺血性腦卒中占全部腦血管病的2/3，給家庭和社會帶來巨大的疾病負擔。更好地了解影響缺血性腦卒中預后的危險因素必定可以促進缺血性腦卒中預后的改善。根據(jù)既往的研究結果，既往卒中史、神經(jīng)功能缺損、糖尿病、高血壓、高血脂、心房纖顫、心肌梗死、心衰等均與缺血性腦卒中病后心血管事件、死亡和殘疾有關。盡管針對這些危險因素所采取的措施一定程度上改善了缺血性腦

2、卒中的預后，但這些危險因素只能部分的解釋缺血性腦卒中的不良結局。最近，有研究報道，抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies, aPLs）可以破壞血腦屏障，并和一些細胞因子透過血腦屏障進入腦內(nèi)，產(chǎn)生神經(jīng)元毒性，加重缺血腦組織神經(jīng)損傷，此外，aPLs與血栓形成、血小板減少關系密切，aPLs可能與缺血性腦卒中不良預后有關。為了驗證aPLs與缺血性腦卒中不良結局的關系，我們在一項隨機對照臨床試驗的基礎上，檢測了3013

3、例缺血性腦卒中患者急性期血清三種 aPLs，分析這些抗體與病后14天或出院和3個月內(nèi)心血管事件、死亡和殘疾的相關性。
　　【材料與方法】：
　　研究對象來自一項隨機對照試驗，該試驗在全國26家醫(yī)院納入了4071例（2038例降壓組，2033例對照組）發(fā)病48小時以內(nèi)的缺血性腦卒中患者，其中3013例患者檢測了aPLs并被納入為研究對象。研究對象的基線資料由各家合作醫(yī)院的經(jīng)培訓并考察合格的神經(jīng)科醫(yī)生或護士運用統(tǒng)一的方法和問卷進

4、行收集，基線資料包括人口統(tǒng)計學信息、生活方式因素、疾病用藥史、體格檢查資料、影像學資料、卒中嚴重程度、住院期間治療措施和常規(guī)的血液學檢查資料。研究對象在用藥前，采集空腹靜脈血，凍存血清標本。所有研究對象的aPLs均在蘇州大學公共衛(wèi)生學院中心實驗室檢測。共檢測了三種抗體：抗心磷脂抗體、抗β(2)糖蛋白-1抗體、抗磷脂酰絲氨酸抗體，任一抗體陽性即診斷為aPLs陽性。
　　本研究分別在病后14天或出院時和3個月時對研究對象進行連續(xù)的隨訪

5、觀察，記錄結局事件發(fā)生情況。主要研究結局為死亡和殘疾的復合結局，殘疾程度用 mRS評分來評價，死亡和殘疾復合結局定義為mRS≥3。次要研究結局為心血管事件，包括致死性和非致死性的再發(fā)卒中、心肌梗死、肺栓塞、心衰和外周血管病。此外，本研究在分析時還定義了總的復合結局，即心血管事件、死亡和殘疾的復合結局。
　　用 logistic回歸模型分析 aPLs與缺血性腦卒中不良結局的關系。在分析時，我們調(diào)整了年齡、性別、入院 NIHSS評分、

6、發(fā)病到入院時間、吸煙、飲酒、缺血性腦卒中亞型、高血壓史、高血脂史、糖尿病史和冠心病史，以排除這些因素對 aPLs與缺血性腦卒中預后關系的影響。此外，用 COX比例風險模型分析方法，比較了aPLs陽性組和 aPLs陰性組缺血性腦卒中病后3個月內(nèi)心血管事件和死亡復合結局的累積發(fā)病率，組間（隨訪時間-事件發(fā)生率）比較采用 Log-rank檢驗。為了排除冠心病史、缺血性腦卒中亞型和抗凝治療對結果的潛在影響，我們還進行了一系列的敏感性分析。

7、>　　【結果】：
　　在3013例缺血性腦卒中患者中，共檢測到693例 aPLs陽性，aPLs陽性率為23.00％。
　　在病后14天或住院期間發(fā)生死亡和殘疾復合結局1022例（33.92%）。期間次要研究結局發(fā)生率為死亡28例（0.93%）、心血管事件18例（0.60%）、心衰7例（0.23%）、肺栓塞9例（0.30%）、心肌梗死3例（0.10%）。研究對象病后14天或住院期間有1030例患者發(fā)生總的復合結局，發(fā)生率為34

8、.19%，死亡和心血管事件復合結局發(fā)生率為1.43%。無論調(diào)整前還是調(diào)整后，均未發(fā)現(xiàn) aPLs陽性組與陰性組死亡和殘疾復合結局發(fā)生風險有統(tǒng)計學差異（所有 P>0.05），也未發(fā)現(xiàn)兩組病后14天或出院時 mRS評分存在顯著差異（P=0.352）。調(diào)整前，aPLs陽性組死亡（OR,95%CI:2.94,1.40-6.21）、死亡和心血管事件復合結局（OR,95%CI:2.45,1.33-4.52）、肺栓塞（OR,95%CI:4.10,1.1

9、0-15.29）發(fā)生風險顯著高于aPLs陰性組，多因素調(diào)整后，aPLs陽性組死亡和心血管事件復合結局以及肺栓塞發(fā)生風險仍顯著增加，分別是aPLs陰性組的2.15倍（P=0.024）和4.97倍（P=0.019）。敏感性分析結果顯示，在接受抗凝治療的缺血性腦卒中患者中，與 aPLs陰性組相比，aPLs陽性組死亡和心血管事件復合結局發(fā)生風險增加了9倍（OR,95%CI:10.01,2.49-40.13）、肺栓塞發(fā)生風險增加了6倍（OR,95

10、%CI:7.20,1.08-48.01），而在未接受抗凝治療的缺血性腦卒中患者中，aPLs陽性組任何不良結局發(fā)生風險與 aPLs陰性組均無顯著差異（所有P>0.05）。
　　在病后3個月隨訪時有15例患者失訪，有2998例患者完成隨訪，隨訪率為99.5%。僅對完成隨訪的2998例缺血性腦卒中患者進行分析，在病后3個月內(nèi)有751例發(fā)生死亡和殘疾的復合結局，發(fā)生率為25.04%；病后3個月內(nèi)次要研究結局發(fā)生情況為死亡83例（2.77%

11、）和心血管事件102例（3.40%）；心血管事件包括再發(fā)卒中54例（1.80%）、心衰35例（1.17%）、肺栓塞9例（0.33%）、心肌梗死5例（0.17%）。病后3個月內(nèi)死亡和心血管事件復合結局發(fā)生率為4.83%，總的復合結局發(fā)生率為25.94%。aPLs陽性顯著增加了病后3個月時死亡和殘疾復合結局發(fā)生風險，多因素調(diào)整后，aPLs陽性組死亡和殘疾復合結局發(fā)生風險是aPLs陰性組的1.28倍（P=0.035）。多因素調(diào)整后，未發(fā)現(xiàn) a

12、PLs陽性組與陰性組心血管事件發(fā)生風險有統(tǒng)計學差異，但是，進一步分析不同心血管事件發(fā)生風險時發(fā)現(xiàn)，aPLs陽性顯著增加了心衰和肺栓塞發(fā)生風險，肺栓塞風險是aPLs陰性組的4.44倍（P=0.028），而心衰發(fā)生風險是aPLs陰性組的2.00倍（P=0.050）。此外，aPLs陽性組病后3個月內(nèi)隨訪天數(shù)-死亡和心血管事件復合結局發(fā)生風險顯著高于 aPLs陰性組（Log-rank test, P=0.015）。敏感性分析結果顯示，在接受抗凝

13、治療的缺血性腦卒中患者中，與 aPLs陰性組相比，aPLs陽性組病后3個月內(nèi)心衰發(fā)生風險增加了3.62倍（OR,95%CI:4.62,1.26-16.96）、肺栓塞發(fā)生風險增加了6.19倍（OR,95%CI:7.19,1.08-47.96），而在未接受抗凝治療的缺血性腦卒中患者中，aPLs陽性組任何不良結局發(fā)生風險與aPLs陰性組均無顯著差異（所有P>0.05）。
　　【結論】：
　　本研究結果顯示，與 aPLs陰性者相比，