UGT1A1基因多態(tài)性與Sn-38峰濃度與伊立替康毒性及療效的研究.pdf

1、伊立替康是DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，作用于細胞周期S期，阻止拓撲異構酶Ⅰ對斷鏈DNA鏈的修復，抑制細胞分裂表現(xiàn)出抗癌活性。伊立替康現(xiàn)已廣泛應用到結直腸癌、非小細胞癌、胃癌等實體瘤的治療，但因其導致的骨髓抑制和遲發(fā)性腹瀉等嚴重不良反應，在臨床應用中受到限制。伊立替康不良反應的發(fā)生存在明顯的個體化差異，研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A1基因多態(tài)性、藥物劑量與伊立替康化療相關的毒副反應有關，本研究目的是通過觀察使用伊立替康化療的腫瘤患者所發(fā)生的不良反應及

2、療效，探討其與UGT1A1*28、UGT1A1*6、劑量等臨床因素的相關性。
　　收集2013年12月至2016年8月在河北北方學院附屬第一醫(yī)院腫瘤內科應用伊立替康化療的癌癥患者全血標本，共51例。所有標本進行UGT1A1*28位點基因檢測，加測UGT1A1*6位點基因。病例入組后，觀察患者的毒副反應并定期進行療效評價，分析基因測序結果與伊立替康毒副反應及療效的相關性。
　　血漿樣品中藥物濃度經乙腈沉淀蛋白后采用高效液相色譜

3、-熒光檢測法進行測定，色譜柱為Waters C18，流動相0.05mol·L-1磷酸二氫鈉—乙腈（70∶30，V/V，磷酸調pH=4.0），流速1.0mL·min-1。激發(fā)波長380nm，伊立替康的發(fā)射波長480nm，活性代謝產物的發(fā)射波長535nm。柱溫25℃，進樣量20μL。測定患者SN-38峰濃度，探究其與不良反應及療效的相關性。
　　51例患者中，TA6/TA6正常野生型40例(78.4％)，TA6/TA7雜合突變10例(

4、19.6％)，TA7/TA7純合突變型1例(1.2％);G/G正常野生型36例(70.5％)，G/A雜合突變型15例(29.5％)，純合突變型A/A0例(0％)。51例腫瘤患者中15例發(fā)生了遲發(fā)性腹瀉，其中1-2級輕度不良反應12例，3-4級重度不良反應3例;42例患者發(fā)生了中性粒細胞減少，其中1-2級輕度不良反應30例，3-4級重度不良反應12例。單因素分析顯示不良反應與一般臨床因素無關，腹瀉與UGT1A1*28基因突變差異有統(tǒng)計學意

5、義，中性粒細胞減少與UGT1A1*6基因突變有關。多因素分析結果顯示，UGT1A1*28基因突變和EGOC評分是腹瀉發(fā)生的危險因素，UGT1A1*6基因突變和初始劑量是中性粒細胞減少的危險因素。避免混雜因素后可評價療效的患者為51例，其中CR0例，PR12例，SD18例，PD21例，有效率為23.5％，疾病控制率為54.9％,UGT1A1基因多態(tài)性、SN-38峰濃度與近期療效均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。SN-38的平均峰濃度為23.

6、4ng·mL-1，且SN-38的峰濃度與不良反應，近期療效無明顯相關性。
　　綜上所述，UGT1A1*28基因突變和EGOC評分是導致遲發(fā)性腹瀉發(fā)生的危險因素;UGT1A1*6位點突變及初始給藥劑量是中性粒細胞減少的危險因素，且UGT1A1*6基因型發(fā)生突變可以增加患者發(fā)生3-4級嚴重中性粒細胞減少的風險;UGT1A1*28位點突變、UGT1A1*6位點突變、劑量與近期療效無關;活性代謝產物SN-38峰濃度與延遲性腹瀉、中性粒細胞