UGT1A6及UGT1A1基因多態(tài)性對(duì)體內(nèi)膽紅素水平及對(duì)乙酰氨基酚代謝的影響.pdf

1、研究目的：考察中國(guó)漢族人群中UGT1A1-53(TA)<,6>/(TA)<,7>和UGT1A6TIPG，A541G,A552C突變的頻率及連鎖關(guān)系，用PHASE重構(gòu)單倍型和二倍體型；再以對(duì)乙酰氨基酚(APAP)和膽紅素為探藥，研究UGTIA6 TIgG，A541G，A552C 單獨(dú)突變及UGTIA6 1196，A541G，A552C和UGT1A1-53(TA)<,6>/(TA)<,7>，聯(lián)合突變的功能意義，對(duì)APAP代謝及膽紅素水平的影

2、響。是否可用膽紅素水平預(yù)測(cè)APAP的葡萄糖醛酸化解毒代謝。 研究方法：采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)及聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)一單鏈核苷酸多態(tài)性(PCR-SSCP)的方法進(jìn)行基因型分析。篩選8名二倍體型為TAA6/TAA6的受試者；8名TAA6/GGC6；6名GG(A)C6/GGC6;7名 GGC7(GGC6)(TAA7)?？崭?2小時(shí)后，單次口服500 mg APAP后，于0，0.25，0.5，1，

3、1.5，2，3，4，5，6，7，8，10，12，24 h，抽取靜脈血5 mL。將0 h血樣分裝500μL立即送至湘雅醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定膽紅素水平后，與其余血漿一起凍存于-40℃冰箱直至檢測(cè)。用高效液相色譜法檢測(cè)體內(nèi)對(duì)乙酰氨基酚及其葡萄糖醛酸化代謝產(chǎn)物的濃度，以其藥代學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，分析四組間代謝能力的差異。 結(jié)果：中國(guó)漢族人群UGT1A6 T19G，A541G, A552C和UGT1A1-53(TA)<,6>/(TA)<,7>，的

4、頻率分別為22.85％，20.59％，22.12％和11.9％。UGT1A6 T19G,，A541GA552C三個(gè)位點(diǎn)存在強(qiáng)連鎖，但UGT1A6三個(gè)突變位點(diǎn)與UGTIA1-53(TA)<,6>/(TA)<,7>的連鎖關(guān)系卻很弱。共發(fā)現(xiàn)9種單倍型和16種二倍型。UGT1A6 T19G,A541G,A552C的突變要可使APAP葡萄糖醛酸化的代謝有降低的趨勢(shì)，P值在臨界水平0.054；而UGT1A6和UGT1A1聯(lián)合突變可使APAP的葡萄糖

5、醛酸化代謝下降更明顯P=0.003。UGT1A6單獨(dú)突變就可使APAP的AUC<,(0～∞)升高(P=0.032)，UGT1A6和UGT1A1聯(lián)合突變則上升更明顯(P=0.003)，但單獨(dú)突變與聯(lián)合突變間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且UGT1A6單獨(dú)突變和UGT1A6與UGT1A1聯(lián)合突變都使APAP半衰期延長(zhǎng)(P均<0.05)。UGT1A6 TIgG，A541G,A552C的突變不可使膽紅素水平升高；UGT1A6 T196G,A541G, A55

6、2C和UGT1A1-53(TA)<,6>/(TA)<,7>的聯(lián)合突變可引起總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平均明顯升高(P均<0.05)。 結(jié)論：UGT1A6自身突變及UGTIA6與UGT1A1聯(lián)合突變可使APAP葡萄糖醛酸化解毒途徑減少，APAP的血漿水平升高；聯(lián)合突變使APAP葡萄糖醛酸化解毒途徑減少及使APAP濃度升高較UGTIA6突變更明顯，雖然與UGTlA6單獨(dú)突變比并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。U6T1A6突變及U6T1A6