基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法的藥物不良反應(yīng)預(yù)測(cè)及分析.pdf

1、目前，醫(yī)療安全正日益得到重視。其中，對(duì)藥物不良反應(yīng)信號(hào)的預(yù)測(cè)，在藥物安全研究領(lǐng)域與新藥研發(fā)領(lǐng)域具有重要的意義。藥物不良反應(yīng)每年會(huì)造成全球三分之一的醫(yī)療事故，以及上千億美元的經(jīng)濟(jì)損失。因此，對(duì)藥物不良反應(yīng)的研究越來越受到世界各國的重視。為了監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，學(xué)者們基于醫(yī)療數(shù)據(jù)庫提出了一些統(tǒng)計(jì)學(xué)模型和數(shù)據(jù)挖掘方法來監(jiān)測(cè)/預(yù)測(cè)<藥物-不良反應(yīng)>關(guān)聯(lián)關(guān)系。一方面，相關(guān)的數(shù)據(jù)挖據(jù)方法大都是基于關(guān)聯(lián)規(guī)則或模式匹配算法，挖掘<藥物-不良反應(yīng)>的關(guān)聯(lián)關(guān)

2、系。由于這些數(shù)據(jù)挖掘算法只關(guān)注高頻繁度的關(guān)聯(lián)關(guān)系，因此存在兩類缺點(diǎn):(1)無法監(jiān)測(cè)到低頻的關(guān)聯(lián)關(guān)系;(2)由于忽略了關(guān)聯(lián)規(guī)則中混雜因子的影響，因此無法控制伴隨藥物對(duì)監(jiān)測(cè)關(guān)聯(lián)關(guān)系的影響，從而造成較高的錯(cuò)誤率。另一方面，統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)藥物不良反應(yīng)問題的建模，大都在小樣本數(shù)據(jù)上基于列關(guān)聯(lián)表計(jì)算<藥物，不良反應(yīng)>關(guān)聯(lián)關(guān)系的強(qiáng)度，因此存在兩類缺點(diǎn):(1)小樣本數(shù)據(jù)造成關(guān)聯(lián)關(guān)系預(yù)測(cè)信號(hào)的偏差較大;(2)無法基于不同病人進(jìn)行個(gè)性化預(yù)測(cè)。
　　為解決上

3、述問題，本文通過收集處理海量醫(yī)療數(shù)據(jù)，并基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法針對(duì)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的相關(guān)問題進(jìn)行了研究。首先，本文的第一個(gè)研究問題是病人藥物不良反應(yīng)的個(gè)性化預(yù)測(cè)問題。藥物不良反應(yīng)的個(gè)性化，是指由于病人體質(zhì)的差異，相同藥物在不同病人體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生特定的不良反應(yīng)，因此需要根據(jù)不同病人的特征來預(yù)測(cè)相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)。本文提出了一種基于病人特征相似度計(jì)算的多任務(wù)學(xué)習(xí)模型。該工作基于美國食品藥品管理局公開的藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫FAERS，對(duì)病人信息構(gòu)建特征空

4、間，并首次提出將推薦系統(tǒng)中個(gè)性化推薦的方法應(yīng)用在藥物安全研究領(lǐng)域。本文基于FAERS數(shù)據(jù)提出多任務(wù)學(xué)習(xí)模型，通過計(jì)算病人與各種不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，建立對(duì)應(yīng)的個(gè)性化藥物不良反應(yīng)排序表。此外，本文原創(chuàng)性提出了一種新的衡量藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)HitRate@n。通過實(shí)驗(yàn)表明，該模型在預(yù)測(cè)病人個(gè)性化藥物不良反應(yīng)問題上，有較高的準(zhǔn)確率。
　　其次，本文的第二個(gè)研究問題是藥物多頻率不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)問題。由于不同頻率的不良反應(yīng)造成的問題

5、和危害不同，尤其是低頻藥物不良反應(yīng)在臨床測(cè)試階段很難被檢測(cè)出來，因此需要根據(jù)不同病人特征及藥物屬性來預(yù)測(cè)不同頻率的不良反應(yīng)。為此，本文提出了一種基于多核函數(shù)學(xué)習(xí)的多任務(wù)學(xué)習(xí)模型。該工作通過分析FAERS結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，提出根據(jù)藥物分子結(jié)構(gòu)差異進(jìn)行特征分類，并構(gòu)建多核函數(shù)池。該模型通過核函數(shù)學(xué)習(xí)方法找出每一類特征對(duì)應(yīng)的最優(yōu)核函數(shù)，并根據(jù)不同特征構(gòu)建對(duì)應(yīng)的凸優(yōu)化限制條件以及規(guī)則化函數(shù)，令相同特征在不同的病人不良反應(yīng)預(yù)測(cè)任務(wù)中實(shí)現(xiàn)權(quán)重自動(dòng)調(diào)整，達(dá)

6、到預(yù)測(cè)不同頻率不良反應(yīng)的要求。同時(shí)，該模型將基于歷史任務(wù)學(xué)習(xí)中訓(xùn)練的藥物特征權(quán)重及不同藥物特征核函數(shù)間的關(guān)系權(quán)重，用于對(duì)病人新藥組合的預(yù)測(cè)任務(wù)中，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)病人新藥組合不同頻率不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)。在驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)HitRate@n的基礎(chǔ)上，本文提出了一種衡量不同頻率不良反應(yīng)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)overall-HitRate@n。實(shí)驗(yàn)表明，該模型在預(yù)測(cè)病人不同頻率不良反應(yīng)的問題上，尤其是低頻藥物不良反應(yīng)，均優(yōu)于所比較的方法。
　　最后，本文的第三個(gè)研究

7、問題是計(jì)算<藥物，不良反應(yīng)>關(guān)聯(lián)關(guān)系的正陽性/因果性問題。由于小樣本數(shù)據(jù)以及混雜因子（即伴隨藥物）的影響，造成所監(jiān)測(cè)的關(guān)聯(lián)關(guān)系的準(zhǔn)確率較低，即關(guān)聯(lián)關(guān)系的正陽性/因果性較弱。本文基于收集處理的4百萬條FAERS病人數(shù)據(jù)，提出了一種伽瑪泊松衰減多變量線性回歸模型。本文使用伽瑪泊松共軛先驗(yàn)分布對(duì)<藥物，不良反應(yīng)>的出現(xiàn)頻率建模，并提出在監(jiān)測(cè)單一藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)關(guān)系時(shí)，將特征空間中其他所有藥物視作伴隨藥物，通過建立回歸模型減少混雜因子對(duì)關(guān)聯(lián)關(guān)系

8、的影響。
　　本文對(duì)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)相關(guān)問題進(jìn)行了深入研究，針對(duì)特定問題，給出了針對(duì)性的解決方案。本文的創(chuàng)新點(diǎn)和貢獻(xiàn)如下:(1)針對(duì)藥物不良反應(yīng)個(gè)性化預(yù)測(cè)問題，本文首次提出了一種基于病人特征相似度計(jì)算的多任務(wù)學(xué)習(xí)模型;(2)針對(duì)數(shù)據(jù)挖掘方法難以監(jiān)測(cè)低頻藥物不良反應(yīng)的問題，本文提出基于多核函數(shù)多任務(wù)學(xué)習(xí)模型，通過多核函數(shù)多任務(wù)凸優(yōu)化學(xué)習(xí)來預(yù)測(cè)藥物不同頻率的不良反應(yīng)，并能有效的監(jiān)測(cè)到低頻藥物的不良反應(yīng);(3)針對(duì)<藥物，不良反應(yīng)>關(guān)聯(lián)