駐極體聯(lián)合化學(xué)促滲劑對(duì)五氟尿嘧啶體外經(jīng)瘢痕皮膚和正常皮膚的比較研究.pdf

1、瘢痕，是皮膚損傷愈合過(guò)程中，膠原合成代謝功能失去正常的約束控制，持續(xù)處于亢奮狀態(tài)，以致膠原纖維過(guò)度增生的結(jié)果。瘢痕的產(chǎn)生不僅影響美觀而且嚴(yán)重影響皮膚組織原有正常功能，嚴(yán)重者甚至可能致殘，給患者帶來(lái)嚴(yán)重的生理或心理傷害。目前而言，瘢痕的治療十分困難，尤其是尋找出一條低毒、高效、人體順應(yīng)性好的瘢痕治療方式艱難而又意義重大。
　　近年來(lái)，經(jīng)過(guò)人們的不斷探索發(fā)現(xiàn)五氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)對(duì)抑制過(guò)量膠原的合成，治療

2、瘢痕有較好效果。5-FU的分子量為130.08Da，在堿性環(huán)境下溶解顯負(fù)極性。將5-FU制備成透皮給藥系統(tǒng)具有緩控給藥、易于吸收和生物安全等特點(diǎn)，同時(shí)患者不會(huì)因?yàn)橐淮涡越o藥濃度過(guò)高引起不適，也不會(huì)因?yàn)閱未谓o藥吸收快，造成反復(fù)重復(fù)給藥的麻煩。此外，5-FU透皮給藥系統(tǒng)與駐極體聯(lián)合作用可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)控緩釋精準(zhǔn)給藥的目的。本文以5-FU為模型藥物，以不同極性和不同表面電位駐極體為促滲源，以氮酮、油酸乙酯和丙二醇等為化學(xué)促滲劑，以SD大鼠的瘢痕皮

3、膚、腹部和背部皮膚為對(duì)象，研究駐極體、化學(xué)促滲劑以及駐極體聯(lián)合化學(xué)促滲劑對(duì)5-FU溶液體外經(jīng)瘢痕皮膚和正常皮膚的促滲規(guī)律，為駐極體5-FU透皮給藥系統(tǒng)的研究奠定基礎(chǔ)，為臨床增生性瘢痕的治療奠定基礎(chǔ)。本文的主要研究?jī)?nèi)容和研究結(jié)果如下：
　?。ㄒ唬v極體促進(jìn)5-FU體外經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)研究
　　本文以5-FU為模型藥物，利用柵控恒壓電暈充電系統(tǒng)制備了不同表面電位的正、負(fù)極性駐極體，并通過(guò)改良的Franz擴(kuò)散池，考察了駐極體作用下5-FU

4、溶液中藥物體外經(jīng)瘢痕皮膚和正常皮膚（背部、腹部皮膚）的滲透規(guī)律和模型藥物在皮膚內(nèi)的滯留規(guī)律。
　　結(jié)果顯示:1）駐極體作用下，5-FU經(jīng)瘢痕或正常大鼠皮膚的體外透皮規(guī)律基本相似。腹部皮膚的藥物透過(guò)量最大，瘢痕皮膚的藥物透過(guò)量最少。2）與未經(jīng)駐極體作用的5-FU溶液（對(duì)照組）相比，正極性駐極體對(duì)5-FU的經(jīng)皮滲透具有抑制作用;負(fù)極性駐極體對(duì)5-FU的經(jīng)皮滲透具有促進(jìn)作用，且等效表面電位越高，藥物的累積滲透量越多。3）相同參數(shù)駐極體作

5、用下，瘢痕皮膚角質(zhì)層和去角質(zhì)層瘢痕皮膚中5-FU的滯留量大于對(duì)照組和正常皮膚。4）相較于負(fù)極性駐極體，正極性駐極體可使更多的藥物滯留于瘢痕皮膚角質(zhì)層和去角質(zhì)層瘢痕皮膚中，這有助于增生性瘢痕的治療。
　　（二）化學(xué)促滲劑促進(jìn)5-FU體外經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)研究
　　本文分別選用1％氮酮、3％氮酮、5％氮酮、10％油酸乙酯和7.5％丙二醇為化學(xué)促滲劑，研究化學(xué)促滲劑對(duì)5-FU溶液中藥物經(jīng)大鼠正常皮膚（腹部、背部）和瘢痕皮膚的體外經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律

6、及其藥物在皮膚內(nèi)的分布。
　　研究表明，1）在化學(xué)促滲劑作用下，5-FU經(jīng)各類皮膚的體外經(jīng)皮滲透規(guī)律基本相似，其中3％氮酮對(duì)5-FU的促滲效果最好。2）含不同化學(xué)促滲劑的5-FU溶液作用大鼠腹部、背部和瘢痕皮膚一定時(shí)間，各類皮膚角質(zhì)層或去角質(zhì)層皮膚中5-FU滯留量均大于不含化學(xué)促滲劑5-FU溶液的藥物在各類皮膚中的滯留量。其中3％氮酮作用下藥物在皮膚中的滯留量最大。此外，10％油酸乙酯也可有效增加藥物在皮膚中的滯留量。3）3％氮酮

7、和10％油酸乙酯是較理想的化學(xué)促滲劑。
　?。ㄈv極體聯(lián)合化學(xué)促滲劑促進(jìn)5-FU體外經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)研究
　　將不同極性不同表面電位的駐極體分別作用于含3％氮酮和10％油酸乙酯的5-FU溶液，研究駐極體和化學(xué)促滲劑聯(lián)合作用對(duì)5-FU經(jīng)大鼠正常皮膚（背部和腹部）和瘢痕皮膚的體外轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律及其藥物在皮膚內(nèi)的分布，尋找最佳的聯(lián)合作用方案。
　　結(jié)果顯示，1）表面電位小于5000V的駐極體與3％氮酮聯(lián)合作用，具有促進(jìn)5-FU經(jīng)皮滲透的

8、作用。2）與3％氮酮和單用駐極體組相比（對(duì)照組），負(fù)極性駐極體聯(lián)合作用3％氮酮，藥物的累積滲透量顯著增加。3）+5000V駐極體與3％氮酮聯(lián)合作用后，大鼠皮膚角質(zhì)層和去角質(zhì)層皮膚，以及瘢痕皮膚中5-FU的滯留量較對(duì)照組均有明顯增加。其中去角質(zhì)層瘢痕皮膚中藥物的含量大于角質(zhì)層中含量，且遠(yuǎn)大于經(jīng)皮滲透量，這為增生性瘢痕組織提供更多治療藥物的同時(shí)降低了藥物在體內(nèi)的毒副作用。4）與駐極體與3％氮酮聯(lián)合作用組相比，駐極體與10％油酸乙酯聯(lián)合作用后

9、，5-FU的累積滲透量和皮膚滯留量均略小。
　　（四）駐極體5-FU貼劑藥物體外經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)研究
　　本文將5-FU制成壓敏膠藥物貼劑，選用5000V和-5000V駐極體制備了駐極體5-FU貼劑，考察駐極體5-FU貼劑釋藥規(guī)律以及體外經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)，為進(jìn)一步開展駐極體5-FU貼劑抑制增生性瘢痕生長(zhǎng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提供基礎(chǔ)。
　　結(jié)果顯示，±5000V駐極體5-FU貼劑的5-FU體外累積釋放量、體外經(jīng)皮滲透量，以及角質(zhì)層和去角