代謝綜合征、血脂水平和脂聯(lián)素基因多態(tài)性與腦白質(zhì)病變關(guān)系的研究.pdf

1、研究背景:
　　腦白質(zhì)病變(WML),又稱腦白質(zhì)疏松,多見于老年人群。WML是腦白質(zhì)區(qū)彌散性、融合性病變,邊緣模糊,在頭顱磁共振(MRI)的T1加權(quán)像呈低信號(hào),在T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列呈高信號(hào)。因?yàn)樵贔LAIR中WML可以很好地區(qū)別于腔隙,所以FLAIR序列成為評(píng)估WML存在與否和嚴(yán)重程度最常用的影像學(xué)手段。WML是一種腦小血管病,存在一系列病理學(xué)改變,包括髓鞘脫失、血管壁通透性增高、血腦屏障破壞、腦血管自

2、調(diào)節(jié)障礙、白質(zhì)低灌注和膠質(zhì)增生等。WML可分為腦室旁白質(zhì)病變(PVWML)和深部白質(zhì)病變(DWML),雖然它們常常共存,但是有證據(jù)表明這兩者在病因和臨床意義上不完全相同。人腦中的神經(jīng)元之間存在多重聯(lián)系網(wǎng)絡(luò),不僅掌控著運(yùn)動(dòng)和感覺系統(tǒng),也與注意力、記憶、語言、視空間能力和情緒等神經(jīng)行為功能密切相關(guān),腦白質(zhì)的病變會(huì)損害這些聯(lián)系網(wǎng)絡(luò),從而影響到這些神經(jīng)行為功能,特別對(duì)于處在生命末期的老年人群,這些影響尤為明顯。經(jīng)過30多年的研究,越來越多的證據(jù)

3、表明WML與卒中、認(rèn)知功能下降、癡呆、抑郁、殘疾和全因死亡率有關(guān),對(duì)老年人群的健康構(gòu)成了巨大的威脅。年齡和高血壓是公認(rèn)的WML的危險(xiǎn)因素,而其他危險(xiǎn)因素尚未被充分研究?？紤]到WML對(duì)老年人群身體健康的嚴(yán)重危害及對(duì)社會(huì)醫(yī)療體系造成的沉重負(fù)擔(dān),研究其他危險(xiǎn)因素的作用,尤其是可干預(yù)的危險(xiǎn)因素,具有重要意義。另外,環(huán)境危險(xiǎn)因素并不能完全解釋W(xué)ML的發(fā)病情況,對(duì)雙胞胎人群的研究和家系研究已經(jīng)證實(shí),WML具有很高的遺傳傾向。研究 WML的遺傳學(xué)基礎(chǔ)

4、,對(duì)于WML和相關(guān)疾病(如卒中和癡呆)的早期診斷和個(gè)體化治療有重要價(jià)值。
　　因此,本研究的第一個(gè)目標(biāo)是在中老年人群中探索代謝綜合征和血脂水平與WML的關(guān)系,這一問題在既往研究中沒有得到充分闡述,且充滿爭議;另一個(gè)目標(biāo)是探索脂聯(lián)素基因多態(tài)性和WML的關(guān)系,這在既往研究中從未涉及。
　　第一部分代謝綜合征與腦白質(zhì)病變關(guān)系的研究
　　背景:
　　代謝綜合征(MetS)是一系列可干預(yù)的血管危險(xiǎn)因素的集合,包括腹型肥胖、

5、血脂紊亂、高血壓和高血糖等。既往研究報(bào)道其與腦靜息性腔梗(SLI)有關(guān),后者和 WML同屬腦小血管病,具有相似的發(fā)病機(jī)制,提示代謝綜合征可能也與WML相關(guān),既往研究對(duì)此少有報(bào)道。本部分的研究目的是在中老年人群中探索代謝綜合征及其組分與WML患病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。
　　方法:
　　前瞻性連續(xù)收集我科50歲或以上入院病人,用頭顱MRI評(píng)估WML患病與否和嚴(yán)重程度,以改良的 Fazekas四分法分級(jí)。以經(jīng)過修訂的美國國家膽固醇教育計(jì)劃

6、成人治療專題小組III(NCEP-ATPIII)標(biāo)準(zhǔn)診斷MetS,腹圍參考亞洲人群標(biāo)準(zhǔn)。采用二分類logistic回歸分析MetS及其組分與WML的關(guān)系,并對(duì)男女性別進(jìn)行分層分析,最后采用多分類 logistic回歸分析 MetS與 WML各個(gè)嚴(yán)重程度的關(guān)系。在 PVWML和DWML中分別考察。
　　結(jié)果:
　　1.從2012年6月至2013年1月,共852名患者納入本次研究。入組患者平均年齡為66.0±9.4歲,52.0％

7、為女性,其中輕度PVWML有311名(36.5%),中度有77名(9.0%),重度有71名(8.3%);輕度DWML有298名(35.0%),中度有116名(13.6%),重度有66名(7.7%)。根據(jù)NCEP–ATPIII標(biāo)準(zhǔn),MetS在總?cè)巳褐谢疾÷蕿?8.4%,在女性中為43.8%,在男性中為32.5%。WML的嚴(yán)重程度隨年齡增加而增加(Ptrend<0.001),亦隨MetS組分的個(gè)數(shù)增加而增加(Ptrend<0.001)。

8、r>　　2.調(diào)整了年齡和性別后,logistic回歸表明MetS與PVWML和DWML風(fēng)險(xiǎn)升高均有關(guān)。進(jìn)一步調(diào)整了吸煙、飲酒、冠心病和卒中史后,這種關(guān)系依然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)PVWML,OR:3.21,95% CI:2.26-4.55;對(duì)DWML,OR:2.93,95% CI:2.09-4.09)。對(duì)性別進(jìn)行分層分析,MetS在男性和女性中都是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　3. MetS組分個(gè)數(shù)越多,PVWML和DWML的患病風(fēng)險(xiǎn)也

9、越高(Ptrend<0.001)。較之組分個(gè)數(shù)為0者,組分個(gè)數(shù)最多(4或5個(gè))的患者,其患PVWML的風(fēng)險(xiǎn)增加6.5倍,患DWML的風(fēng)險(xiǎn)增加3.7倍。
　　4.將MetS的5個(gè)組分同時(shí)進(jìn)入回歸方程,并調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、冠心病和卒中史,PVWML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是血壓升高(OR:2.69,95% CI:1.91-3.78)、血糖升高(OR:1.55,95% CI:1.08-2.23)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低(O

10、R:1.42,95% CI:1.01-2.00);而DWML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是血壓升高(OR:2.59,95% CI:1.86-3.60)和HDL-C降低(OR:1.51,95% CI:1.09-2.09)。進(jìn)一步對(duì)性別分層,血壓升高在男性和女性中均為PVWML和DWML的危險(xiǎn)因素,而血糖升高在男性中仍是PVWML的危險(xiǎn)因素,HDL-C降低在女性中仍是DWML的危險(xiǎn)因素。
　　5.多分類logistic回歸顯示MetS與PVWML和

11、DWML的嚴(yán)重程度有關(guān)。調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、冠心病和卒中史后,對(duì)輕、中、重度 PVWML,OR值分別為2.97(95% CI:2.07-4.26)、4.14(95% CI:2.35-7.28)、5.44(95% CI:2.86-10.35);而對(duì)輕、中、重度DWML,OR值分別為2.44(95% CI:1.72-3.47)、5.09(95% CI:3.05-8.48)和6.31(95% CI:3.30-12.06)?？梢?OR值

12、隨著WML嚴(yán)重程度增加而增加。
　　結(jié)論:
　　1. MetS是中老年人群罹患 PVWML和 DWML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,MetS患者患PVWML和DWML的風(fēng)險(xiǎn)是無MetS者的3倍左右,且這種效應(yīng)在男性和女性中均存在。另外,年齡和既往卒中史也是PVWML和DWML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　2. MetS組分個(gè)數(shù)越多,PVWML和DWML的患病風(fēng)險(xiǎn)也越高。較之組分個(gè)數(shù)為0者,組分個(gè)數(shù)最多(4或5個(gè))的患者,其患PVWML的風(fēng)險(xiǎn)

13、增加6.5倍,患DWML的風(fēng)險(xiǎn)增加3.7倍。
　　3.在MetS的組分中,血壓升高、血糖升高和HDL-C降低與PVWML患病率上升有關(guān),而血壓升高和HDL-C降低與DWML患病率上升有關(guān)。
　　4.多分類 logistic回歸顯示,MetS與各個(gè)嚴(yán)重程度的 WML均有關(guān),但與重度WML的關(guān)系最為密切,MetS患者罹患重度PVWML和DWML的風(fēng)險(xiǎn)較無MetS者分別增加了5.4倍和6.3倍。
　　第二部分血脂水平與腦白質(zhì)

14、病變關(guān)系的研究
　　背景:
　　血脂水平與WML的關(guān)系在既往研究中充滿爭議,且缺乏全面系統(tǒng)的研究。因此本部分的研究目的是在中老年人群中探索血脂水平與WML患病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。
　　方法:
　　前瞻性連續(xù)收集我科50歲或以上入院病人,用頭顱MRI評(píng)估WML患病與否和嚴(yán)重程度,以改良的Fazekas四分法分級(jí)。最后采用多因素logistic回歸分析血漿各血脂指標(biāo)與PVWML和DWML的關(guān)系。各血脂指標(biāo)包括總膽固醇(TC

15、)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白A-I(ApoA-I)、載脂蛋白B(ApoB)以及ApoB與ApoA-I的比值(ApoB/ApoA-I)。各血脂指標(biāo)以四分位數(shù)法分為4個(gè)濃度等級(jí),以最高濃度等級(jí)為參照行回歸分析。
　　結(jié)果:
　　1.從2012年6月至2013年6月,共1282名患者(606名男性,676名女性,平均年齡65.9±9.4歲)納入研究。輕度PVWM

16、L有469名(36.6%),中度有110名(8.6%),重度有99名(7.7%);輕度DWML有486名(37.9%),中度有147名(11.5%),重度有91名(7.1%)。PVWML和DWML的患病率和嚴(yán)重程度隨年齡增加而增加(Ptrend<0.001)。
　　2.患PVWML者較未患者年齡更大(70.0±8.9 VS61.3±7.5,P<0.001),男性比例更高(50.9% VS43.2%,P=0.006),冠心病、卒中史

17、、高血壓和糖尿病的患病率更高(P<0.05),收縮壓、舒張壓和血漿FBG濃度更高(P<0.05)。兩組間的吸煙、飲酒情況和體重指數(shù)(BMI)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。DWML組和無DWML組的比較與PVWML類似,不同的是,兩組間血漿FBG濃度無差異(P=0.386)。
　　3. TC、HDL-C、LDL-C、ApoA-I和ApoB的血漿濃度在PVWML各級(jí)間的分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。TC、HDL-C和ApoA-I

18、的血漿濃度在DWML各級(jí)間的分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。
　　4.當(dāng)調(diào)整了年齡、性別、既往卒中史、冠心病史、高血壓和糖尿病后,二分類logistic回歸顯示,HDL-C(Ptrend=0.044)和ApoA-I(Ptrend=0.019)血漿濃度降低可增加PVWML的患病風(fēng)險(xiǎn),與最高濃度等級(jí)比較,最低濃度等級(jí)的患病風(fēng)險(xiǎn)均增加約1.5倍。同樣, HDL-C和 ApoA-I濃度降低也與 DWML有關(guān),最低濃度等級(jí)的患病風(fēng)險(xiǎn)分別

19、增加約1.5倍和1.8倍。未發(fā)現(xiàn)其他血脂指標(biāo)與WML有關(guān)。
　　5.調(diào)整年齡、性別、既往卒中史、冠心病史、高血壓和糖尿病后,有序多分類logistic回歸顯示HDL-C(OR:1.39,95% CI:1.01-1.93)和ApoA-I(OR:1.50,95% CI:1.09-2.07)的最低濃度等級(jí)與PVWML的嚴(yán)重程度有關(guān),而ApoA-I(OR:1.49,95% CI:1.09-2.05)的最低濃度等級(jí)與DWML的嚴(yán)重程度有關(guān)。

20、
　　6.對(duì)不同性別進(jìn)行分層分析,多因素logistic回歸顯示最低濃度等級(jí)HDL-C(Ptrend=0.006)和ApoA-I(Ptrend=0.003)增加PVWML患病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)只在女性中存在。同樣,只在女性中,HDL-C(Ptrend<0.001)和ApoA-I(Ptrend<0.001)濃度降低可增加DWML的患病風(fēng)險(xiǎn)。
　　結(jié)論:
　　1.調(diào)整可能的混雜因素后,HDL-C和ApoA-I血漿濃度降低是PVWM

21、L和DWML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,未發(fā)現(xiàn)其他血脂指標(biāo)與WML有關(guān)。
　　2.有序多分類logistic回歸顯示,HDL-C和ApoA-I的濃度與PVWML的嚴(yán)重程度有關(guān),最低濃度等級(jí)者罹患更嚴(yán)重PVWML的風(fēng)險(xiǎn)增加約1.4倍和1.5倍;ApoA-I的濃度與DWML的嚴(yán)重程度有關(guān),最低濃度等級(jí)者罹患更嚴(yán)重DWML的風(fēng)險(xiǎn)增加約1.5倍。
　　3.對(duì)不同性別進(jìn)行分層分析,發(fā)現(xiàn)最低濃度等級(jí)HDL-C和ApoA-I增加PVWML和DWML患

22、病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)僅在女性中存在。
　　第三部分脂聯(lián)素基因多態(tài)性與腦白質(zhì)病變關(guān)系的研究
　　背景:
　　脂聯(lián)素有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎性反應(yīng)等生物學(xué)效應(yīng),脂聯(lián)素單核苷酸多態(tài)性(SNP)與代謝綜合征、高血壓、糖尿病、卒中和HDL-C濃度有關(guān),但尚無研究關(guān)注其與WML的關(guān)系。本研究通過橫斷面研究的方法在中老年人群中探索脂聯(lián)素SNP位點(diǎn)與WML的關(guān)系。
　　方法:
　　前瞻性連續(xù)收集我科50歲或以上同意抽血和MRI檢查的

23、入院病人,以頭顱MRI評(píng)估WML患病與否和嚴(yán)重程度,以改良的Fazekas四分法分級(jí),將PVWML和DWML的分?jǐn)?shù)相加,0-1分為對(duì)照組,2-6分為WML病例組。用連接酶鏈反應(yīng)進(jìn)行基因分型。最后采用多因素logistic回歸分析脂聯(lián)素各SNP位點(diǎn)與WML的關(guān)系。
　　結(jié)果:
　　1.2012年6月至2013年1月,811名連續(xù)研究對(duì)象入組,平均年齡66.4±9.1歲,47.6%為男性,病例組419名,對(duì)照組392名。與對(duì)照相

24、比,病例組平均年齡更大(P<0.05),冠心病、既往卒中、高血壓和糖尿病的比例較高(P<0.05),血漿TC、HDL-C和ApoA-I濃度較低(P<0.05),收縮壓、舒張壓和FBG濃度較高(P<0.05)。
　　2.所有SNP位點(diǎn)的基因分型成功率均高于97%。各SNP位點(diǎn)病例組和對(duì)照組分別進(jìn)行HWE檢驗(yàn),所有研究組均符合HWE,具有群體代表性(P>0.05)。
　　3.脂聯(lián)素基因rs7649121位點(diǎn)的AA、AT、TT基因

25、型頻率在病例組分別為50.6%、41.7%,7.7%,在對(duì)照組分別為61.5%、35.2%、3.3%,在兩組間的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=13.407,P=0.001),等位基因A、T的頻率在病例組為71.5%和28.5%,在對(duì)照組為79.1%和20.9%,在兩組間的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=12.562,P<0.001)。rs1063539、rs2241767、rs1501299、rs16861194、rs12495941、rs18205

26、2、rs266729的基因型和等位基因頻率在病例組和對(duì)照組間均無差異(P>0.05)。
　　4.調(diào)整了年齡、性別、既往卒中史、冠心病、高血壓、糖尿病和HDL-C后,AT基因型(OR:1.59,95% CI:1.01-2.50)和TT基因型(OR:3.44,95% CI:1.18-10.03)仍是WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在顯性模型中,AT/TT基因型患WML的風(fēng)險(xiǎn)是AA基因型的1.7倍。
　　結(jié)論:
　　1.在中國中老年人