2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一,目前化療與其他治療手段如放療的聯(lián)合療法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于癌癥治療。但是,許多抗癌藥物有著諸如水溶性差、血液清除快、藥物靶向性差、對健康組織毒副作用大等問題。為了解決這些問題,許多納米載藥系統(tǒng),如脂質(zhì)體、膠束、聚合物納米顆粒、金屬納米顆粒等被開發(fā)出來。這些納米載藥系統(tǒng)可以極大地增加藥物的水分散性,并且通過EPR效應(yīng)增加藥物在腫瘤部位的累積量,從而提高藥效降低毒副作用。但是在這些方法中,載體僅僅作為運(yùn)載藥物的

2、媒介,而不具有治療作用,而且在這些載藥系統(tǒng)中,載體的量占了很大的比重,因此,這些方法的載藥效率很低。在臨床應(yīng)用中,這些載體可能還會(huì)有某些潛在的系統(tǒng)毒性。最近,一種以純藥納米顆粒為基礎(chǔ)的新型藥物輸送體系被研究出來。這種方法通常是將一種或多種疏水性的藥物制成納米顆粒,然后在其表面修飾少量的表面活性劑,使其具有良好的水分散性和生物穩(wěn)定性。這種藥物輸送體系可以極大的增加載藥效率。然而,由于表面活性劑是通過微弱的疏水相互作用附著于納米顆粒的表面,

3、因此這種藥物納米顆粒在體內(nèi)并不能擁有足夠的穩(wěn)定性。這種不穩(wěn)定性會(huì)導(dǎo)致藥物在血液循環(huán)中的提前泄漏。并且純藥納米顆粒是通過疏水藥物分子間的相互作用而聚集的,其細(xì)胞內(nèi)釋放過程只能依靠細(xì)胞質(zhì)對納米顆粒的溶解作用。因此,其緩慢的釋放過程并不能滿足藥物輸送體系對于藥物可控快速釋放的要求。另一方面,目前在癌癥治療過程中,納米藥物的治療效果仍然受到EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向效果差、腫瘤耐藥性等多種問題的制約。
  本研究主要內(nèi)容包括:⑴為了增強(qiáng)藥物納米顆

4、粒在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性,我們設(shè)計(jì)合成了兩種谷胱甘肽(GSH)響應(yīng)的可交聯(lián)的雙親性聚乙二醇分子,用以修飾無載體藥物納米顆粒。這種聚乙二醇分子可以在納米顆粒表面發(fā)生交聯(lián),從而增加了其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性,并且交聯(lián)可在細(xì)胞內(nèi)還原環(huán)境下發(fā)生解離促進(jìn)藥物的釋放。通過對比修飾未交聯(lián)分子的DOX納米顆粒(DOX NPs),我們發(fā)現(xiàn),修飾有交聯(lián)分子的DOX NPs的藥物泄漏得到了有效的抑制,且通過調(diào)節(jié)GSH的濃度,可以控制DOX的釋放量。更重要的是,體

5、內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明修飾有交聯(lián)分子的DOX NPs具有更長的血液循環(huán)半衰期(>4 h),更高的腫瘤累積量,更好的癌癥治療效果。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果將會(huì)為無載體藥物納米顆粒的制備及其臨床應(yīng)用帶來重要的指導(dǎo)價(jià)值。⑵為了使藥物納米顆??梢跃_靶向到腫瘤部位,實(shí)現(xiàn)快速釋放,克服腫瘤耐藥性,我們設(shè)計(jì)合成了一種分子內(nèi)具有酸性響應(yīng)的雙藥分子 CAD-PTX,并通過溶劑交換法制備成無載體的藥物納米顆粒,用具有HA靶向基團(tuán)和GSH響應(yīng)的可交聯(lián)表面活性劑Cys7-HA-C1

6、84進(jìn)行表面修飾后,得到了一種雙響應(yīng)的可抑制腫瘤耐藥性的高載藥量靶向藥物納米顆粒。我們系統(tǒng)研究了納米顆粒的粒徑穩(wěn)定性、體外模擬釋放、細(xì)胞毒性及其細(xì)胞攝取情況。對比發(fā)現(xiàn),通過交聯(lián)修飾劑的保護(hù),藥物的泄漏得到了有效的抑制。由于EPR效應(yīng)及HA的主動(dòng)靶向作用,藥物可以準(zhǔn)確到達(dá)腫瘤部位,在細(xì)胞內(nèi)酸性和還原環(huán)境下,實(shí)現(xiàn)藥物的快速釋放。在此體系中,DOX與PTX兩種藥物具有協(xié)同治療效果,因而可抑制腫瘤細(xì)胞的耐藥性。這些研究將為無載體納米顆粒實(shí)現(xiàn)多功

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