慢性穩(wěn)定性心絞痛的藥物治療

1、慢性穩(wěn)定性心絞痛的藥物治療,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內(nèi)科 趙季紅,Medical Therapy of Chronic Stable Angina,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,,,COURAGE –研究設計,,,PCI 組,藥物治療組,,,,,,死亡率/ MACE/ACS,,2287例穩(wěn)定型心絞痛患者( 他汀類, 抗血小板, ACEI/ARB, β-受體阻滯劑),,,隨機化,,隨訪 2.5-7 Y,,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,COURAG

2、E: Treatment effect,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,COURAGE: Treatment effect,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,COURAGE: Treatment effect,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,COURAGE: Treatment effect,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,Summary and Implication,與藥物治療組比較，PCI+藥物治療組并沒有減少病死率、心肌梗死和其它主要心血管事件的發(fā)病率研究結(jié)果進一步證實嚴格

3、藥物治療包括降脂等對多危險因素的控制對于慢性穩(wěn)定性心絞痛的治療是安全的。甚至是對于那些多血管病變和有明確缺血證據(jù)的病人來講也是安全的。,Boden WE et al. N Engl J Med 2007;356:1503-16,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,貫徹指南 重視冠心病的藥物治療——胡大一,藥物治療,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,思考？,如何區(qū)分穩(wěn)定型與不穩(wěn)定型心絞痛？如何評價臨床癥狀？什么才是規(guī)范的藥物治療？什么是慢性穩(wěn)定型心絞痛的藥物

4、治療的終點？,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,病史評價和診斷,胸痛患者 -詳細病史 -查體 -主要危險因素評估評價患者冠脈疾病的可能性,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,病史：胸部不適,性質(zhì):緊縮感、絞榨感、壓迫感、沉重感或僅僅是不適感持續(xù)時間:陣發(fā)性發(fā)作，持續(xù)數(shù)分鐘位置: 胸骨后誘因: 勞累或情緒激動，休息可緩解,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,心絞痛分級,CassⅠ：日?；顒硬徽T發(fā)心絞痛Cas

5、sⅡ：日?；顒虞p度受限CassⅢ：日常活動明顯受限CassⅣ：輕微活動或休息時出現(xiàn)心絞痛,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,既往史: 冠心病危險因素,吸煙高脂血癥糖尿病高血壓CAD家族史心血管病變（CVA） 或周圍血管病變（PVD) 病史,增加CAD易感性,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,臨床評估,Class Ⅰ:血紅蛋白空腹血糖空腹血脂靜息心電圖胸痛時心電圖胸片X線片有心衰征象、瓣膜性心臟病、心包疾病、主動脈夾層,Class Ⅱa:

6、有肺部疾病征象拍攝胸部X線片,Class Ⅱb: 其他情況的X線片檢查 ECT,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,思考？,患者的病史是否提示中、高度的冠心病可能性？患者是否有中高危的不穩(wěn)定型心絞痛？患者是否最近有過心肌梗死（小于30天）或進行過PCI/ CABG（6月內(nèi)）？患者是否有合并癥，如嚴重貧血。冠狀動脈沒有顯著解剖學阻塞的情況下，嚴重貧血可導致心肌缺血的癥狀,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,超聲心動圖檢查,Class

7、I 有收縮期雜音、提示主動脈瓣狹窄、二尖瓣返流或肥厚性心肌病的患者 評價有陳舊性心肌梗死、病理性Q波、癥狀和體征提示有心肌衰竭或復雜心律失常的左室功能?？筛鶕?jù)左室功能進行危險分層。 對有心肌梗死病史或心電圖異常Q波者評價左心室節(jié)段性室壁運動異常，無心肌梗死病史者非缺血時常無異常，但缺血發(fā)作30分鐘內(nèi)可觀察到局部收縮性室壁運動異常，可評估心肌缺血范圍,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,超聲心動圖檢

8、查,Class III 心電圖正常，無心肌梗死病史，無心衰、瓣膜病、肥厚性心肌病癥狀和體征，若只為心絞痛診斷則沒有必要常規(guī)行超聲心動檢查。,Class IIb 超聲心動可用于有喀啦音或雜音提示為二尖瓣脫垂的患者,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,關于超聲心動的思考？,是否存在嚴重的原發(fā)瓣膜損傷？ 是否有左室功能異常，這種左室功能異常是否由冠脈疾患所引起？如果是由于冠心病引起的左心衰竭，那么，應該進一步給與患者進行

9、評估，這類病人屬于高危病人。,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,心電圖運動負荷試驗,Class I有心絞痛癥狀而懷疑心絞痛的病人作為診斷目的可進行運動試驗。這包括心電圖顯示完全右束支傳導阻滯的患者，和ST段下移小于1mm的病人。對于穩(wěn)定性心絞痛的分級，或是心絞痛癥狀明顯改善而評估預后者。,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,推薦心電圖運動負荷試驗,Class IIb 對阻塞性冠心病的診斷:a. 根據(jù)年齡、性別、癥狀預測有較高冠心病可能性的患者b. 根據(jù)年齡

10、、性別、癥狀預測有較低冠心病可能性的患者c. 服用地高辛的患者，心電圖基線ST段壓低小于1mm。d. 心電圖存在左室肥厚和基線ST段壓低小于1mm的患者,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,推薦心電圖運動負荷試驗,Class III 1. 具有以下基線心電圖異常的患者:a. 預激綜合征（Wolff-Parkinson-White syndrome, W-P-W ）b. 起搏心律c. 靜息ST段壓低大于1mmd. 完全性左束支傳導阻滯（LB

11、BB）2.對于嚴重疾病，例如腫瘤等限制壽命的疾患一般不行運動心電圖檢查,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,治療,目標: 慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療的目的是預防心肌梗塞或猝死，改善生活質(zhì)量，減少癥狀發(fā)作。,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,起始治療,A= Aspirin and Antianginal therapyB= Beta-blocker and Blood pressureC= Cigarette smoking and Cholester

12、olD= Diet and DiabetesE= Education and Exercise,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,,抗血小板降脂藥ACEIβ-受體阻斷劑鈣離子拮抗劑硝酸酯類,藥物治療,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,,,,,,,,,CollagenThrombinTXA2,,,Aspirin,,,,,ADP,(FibrinogenReceptor),clopidogrel bisulfate,TXA2,,,ADP,,Dipyr

13、idamole,Phosphodiesterase,,,ADP,Gp IIb/IIIa,Activation,COX,ticlopidine HCl,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.Schafer AI. Am J Med 1996;101:199–209.,口服抗血小板藥物的作用位點,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,阿司匹林,慢性穩(wěn)

14、定性心絞痛無用藥禁忌癥者口服阿司匹林75 -150 mg——ⅠA,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,阿司匹林,在＞3000例的穩(wěn)定型心絞痛患者中，阿司匹林降低心血管病事件33%對于不穩(wěn)定型心絞痛患者，阿司匹林可降低致死性和非致死性心梗的危險性無癥狀人群阿司匹林隔日325mg，可以減少心梗事件的發(fā)生率阿司匹林抵抗（ASA Resistance）,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,阿司匹林抵抗：思考？,阿司匹林抵抗的概念？診斷阿司匹林抵抗的實驗室標準？可能機

15、制和今后的影響？臨床意義？如何治療?,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,阿司匹林抵抗,“阿司匹林抵抗”的概念分兩種，一種是臨床“阿司匹林抵抗”，指在臨床上，按照推薦劑量常規(guī)服用阿司匹林的病人仍會發(fā)生心血管事件。另一種是生化“阿司匹林抵抗”，是指在實驗室檢查中，阿司匹林不能抑制血小板的功能，包括不能抑制血栓烷的生物合成及不能抑制血小板聚集等。,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,阿司匹林抵抗的測定,血小板聚合試驗 用ADP使血小板聚集率>（63.7±

16、;14.7）測定出血時間測定尿血栓水平 高水平的尿11-脫氫凝血烷B2能識別對常規(guī)劑量發(fā)生AR的患者血小板功能儀測定膠原誘發(fā)的95分位數(shù) 若閉合時間減少或血栓素水平升高定義AR,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,阿司匹林抵抗機制,血小板-紅細胞相互作用影響血小板反應性不同個體中COX2在血小板中的表達程度也不一樣血小板ＧＰⅢａ的多態(tài)現(xiàn)象旁路激活途徑,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,阿司匹林抵抗與臨床預后,HOPE 亞組研究: ASA 75-325 m

17、g,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,,阿司匹林抵抗病人的治療,清除干擾物質(zhì)（布洛芬）增加阿司匹林用量應用其他抗血小板藥物，比如氯吡格雷，預防缺血事件發(fā)生教育患者依從性的重要性,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,其他抗血小板藥物,對于不能使用阿司匹林的患者，如阿司匹林過敏，可使用氯吡格雷作為替代治療 —— Ⅱa 對既往有心梗、中風、外周血管疾病的患者，在減少心梗、血管病死亡或缺血性中風危險性上，氯吡格雷比阿司匹林更加有效。（CAPRIE Trial）,武警

18、醫(yī)學院附屬醫(yī)院,潘生丁-Class Ⅲ,注意事項： a) 不應作為常規(guī)抗血小板藥物b) 常規(guī)口服潘生丁可能加重穩(wěn)定型心絞痛患者勞累誘發(fā)的心肌缺血,嘧啶衍生物 通過抑制細胞攝取腺苷，直接導致冠狀動脈擴張 抗血栓作用,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,降脂藥物,試驗,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,他汀類藥物,所有冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者接受他汀類藥物治療，LDL-C的目標值2%）接受強化他汀類藥物治療，LDL-C的目標值<2.07mmo

19、l/L(80mg/dl) ——Ⅱa糖尿病或代謝綜合征合并低HDL-C和高甘油三酯血癥的患者接受貝特類或煙酸類藥物治療——Ⅱb,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,高?；颊週DL<2.07mmol/L,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,ASCOT-研究目的,比較阿托伐他汀10mg與安慰劑在總膽固醇≤6.5 mmol/L（250 mg/dL）的高血壓患者對非致死性心肌梗死（包括無癥狀心肌梗死）和致死性冠心病聯(lián)合終點的作用,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,比較阿托伐他汀10m

20、g與安慰劑在總膽固醇£6.5 mmol/L（250 mg/dL）的高血壓患者對非致死性心肌梗死（包括無癥狀心肌梗死）和致死性冠心病聯(lián)合終點的作用,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,ASCOT研究結(jié)論,在膽固醇水平正常至輕度升高，CHD危險無明顯升高的高血壓患者，阿托伐他丁可以顯著降低LDL，并由此顯著降低冠心病事件。CHD事件的降低同基線LDL水平無關，并且在不同膽固醇水平結(jié)果一致。,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,強效降脂 更

21、多獲益,REVERSAL和PROVE IT再次證實，大劑量阿托伐他汀強效降脂將LDL-C降到遠低于現(xiàn)有指南建議目標值的水平（62mg/dL），對患者是有益的，也是安全的（Lower the better）,不同他汀直接對比（Head to head）研究顯示，相對于標準降脂治療，強效降脂治療為患者，特別是高危（比如ACS）患者帶來更多益處,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,ESTABLISH研究-設計,,,,強化降脂組：阿托伐他汀20mg,,入選患者

22、：ACS患者PCI后,常規(guī)治療組： 降脂飲食為主如LDL-C>150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑,,6個月,,,IVUS,,,,主要終點：通過IVUS測定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分數(shù),,IVUS,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,ESTABLISH-血脂,,,,p<0.0001,,,,p<0.0001,Okazak

23、i S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,6個月間平均百分比改變,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,ESTABLISH-斑塊體積,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,,,,p<0.0001,6個月間平均百分比改變,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,阿托伐他汀組的典型IVUS影像,基線,6個月后,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,結(jié)論,早期強化阿托伐他汀治療（20m

24、g）6個月，顯著降低了ACS病人冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積斑塊體積百分比改變與LDL-C百分比改變顯著正相關，即使在基線LDL-C水平?jīng)]有顯著升高LDL-C<125mg/dL）的患者，也是如此無論基線LDL-C水平如何，ACS后早期強化他汀降脂都可以是很好的治療選擇,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,ACEI,所有合并糖尿病、左心室收縮功能不全

25、、高血壓、心肌梗死后左室功能不全的患者使用ACEI—— Ⅰ對明確冠狀動脈疾病的所有患者使用ACEI —— Ⅱa,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,HOPE 研究 –設計,,,,雷米普利組（10mg/d）,安慰劑組,,,,,,發(fā)病率/MACE/ACS,,9297 高風險患者( 他汀類, 抗血小板, β-受體阻斷劑),,,隨機化,,隨訪 5 Y,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,HOPE – 一級終點,MI/Stroke/CV Death,CV Death,MI

26、,Stroke,TotalMortality,22% Risk ReductionP<0.001,25% Risk ReductionP<0.001,20% Risk ReductionP=<0.001,31% Risk ReductionP=<0.001,16% Risk ReductionP=0.006,N Engl J Med, January 20, 2000,Non CV Death,0

27、% Risk ReductionP=0.78,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,HOPE – 二級終點,Revascularization,DMComplications,New diagnosis of Diabetes Mellitus,16% Risk ReductionP<0.001,16% Risk ReductionP=0.03,23% Risk ReductionP<0.001,HFHospitalizatio

28、n,Heart Failure,N Engl J Med, January 20, 2000,13% Risk ReductionP=0.19,32% Risk ReductionP=0.002,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,HOPE – 正常射血分數(shù)患者的結(jié)果,MI/Stroke/CV Death,CV Death,Stroke,27% Risk ReductionP=0.00002,30% Risk ReductionP=0.0032

29、,33% Risk ReductionP=0.010,MI,25% Risk ReductionP=0.0009,G. Dagenais, ESC 1999,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,HOPE – 糖尿病患者的結(jié)果,MI/Stroke/CV Death,CV Death,34% Risk ReductionP=0.0007,38% Risk Reduction,G. Dagenais, ESC 1999,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,HOPE –

30、 結(jié)論,“Ramipril significantly reduces the rates of death, myocardial infarction, and stroke in a broad range of high-risk patients who are not known to have a low ejection fraction or heart failure”,N Engl J Med, January 2

31、0, 2000,,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,培哚普利組8 mg/dayn=6,110,安慰劑組, n= 6,108,研究終點 (平均隨訪 3.4 年):一級終點：心血管病死亡，非致命性心肌梗死和心臟停搏二級終點：全部死亡，非致命性心肌梗死，心臟停搏，心衰，再血管化（PCI/CABG），中風,EUROPA 試驗,European Society of Cardiology 2003,12,218 存在穩(wěn)定冠脈病變的低風險患者隨機、雙盲

32、、安慰劑對照研究,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,EUROPA 試驗,CV death/non-fatal MI/cardiac arrest p=0.0003,European Society of Cardiology 2003,CV Mortalityp=0.107,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,EUROPA試驗,對于穩(wěn)定型冠心病患者，通過與安慰劑組對比，使用ACEI（培哚普利）能夠降低一級終點（心血管病死亡/非致命性心梗/心臟停搏）的發(fā)生

33、 ACEI很早就已經(jīng)表現(xiàn)出對其他患病人群有效，包括心衰、左室功能不全、高危的冠心病患者 這項試驗是目前顯示對穩(wěn)定型、低危的冠心病患者有益的最大的實驗,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,β-受體阻斷劑,心肌梗死后穩(wěn)定性心絞痛或心力衰竭患者使用β-受體阻斷劑—— Ⅰ 使用β-受體阻斷劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應能24小時抗心肌缺血—— Ⅰ,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,Von Arnim Th et al. JAC

34、C 1995;1:231-230,,,,10 days,4 weeks,4 weeks,病史ETT入選,缺血次數(shù)≥2次入治療組,,比索洛爾20 mg o.d,比索洛爾 10 mg o.d,緩釋硝苯吡啶 40 mg bid,緩釋硝苯吡啶 20 mg bid,,,,,,,,安慰劑,48 h Holter,,,,48 h Holter,,,,,48 h Holter,總?cè)毖摵?ST段壓低數(shù)（mm）*持續(xù)時間（min）,T

35、IBBS-比索洛爾缺血負荷研究-設 計,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,TIBBS-結(jié)果,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,,TIBBS-結(jié)論,TIBBS,,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,鈣拮抗劑和硝酸酯類藥物,當不能耐受β-受體阻滯劑或β-受體阻滯劑作為初始藥物效果不滿意時可使用鈣拮抗劑、長效硝酸酯類藥物作為減少癥狀的治療藥物—Ⅰ β-受體阻滯劑作為起始治療效果不理想時，聯(lián)合使用長效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長效硝酸酯類藥物—Ⅰ 合并高血壓的冠心病患者可應用長效鈣拮抗劑作

36、為初始治療藥物—Ⅰ 當使用長效鈣拮抗劑單一治療或聯(lián)合β-受體阻滯劑治療結(jié)果不理想時，將長效鈣拮抗劑換用或加用長效硝酸酯類藥物，使用硝酸酯類應避免耐藥性產(chǎn)生——Ⅱb,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,鈣拮抗劑,ACTION試驗結(jié)果顯示，硝苯地平控釋片沒有顯著降低一級療效終點（全因死亡、急性心梗等）的相對危險，但就多個單項終點而言，達到統(tǒng)計學差異或有降低趨勢。CAMELOT試驗顯示氨氯地平組主要終點事件與安慰劑組相比相對危險降低達31%，差異有統(tǒng)計學

37、意義。長期應用長效鈣拮抗劑的安全性在ACTION和ALLHAT及ASCOT中得到證實。,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,鈣拮抗劑,在緩解心絞痛癥狀方面， β-受體阻滯劑比鈣拮抗劑更有效；在改善運動耐量和改善心肌缺血方面，兩者相當。當穩(wěn)定性心絞痛合并心力衰竭必需應用長效鈣拮抗劑時可選用氨氯地平或非洛地平。β-受體阻滯劑和長效鈣拮抗劑聯(lián)合應用更有效。,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,硝酸酯類藥物,使用短效硝酸甘油緩解和預防心絞痛急性發(fā)作——Ⅰ類,武警醫(yī)學院附

38、屬醫(yī)院,,,,賴諾普利,賴諾普利+硝酸甘油,,,,一級終點: 全因死亡率,18,895 例24h內(nèi)發(fā)生急性心肌梗死的患者 (Lisinopril, Glyceryl nitrate),,,隨機分組,,隨訪6W,GISSI-3試驗-設計,安慰劑,硝酸甘油,,,,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,,,GISSI-3-結(jié)果,,,Time after acute MI (days),Cumulative,Survival,(%),0,14,,,,,28,,4

39、2,,,,,,92,96,,94,98,100,6W的生存率,GISSI. Lancet 1994; 343:1115–22.,,0,14,,,,,28,,42,,,,,,92,96,,94,98,100,,Control,Lisinopril,,,Control,Nitrate,,,P (log-rank) = 0.27,P (log-rank) = 0.03,,,,,武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院,,,GISSI-3試驗總結(jié),對于急性心肌梗死的