益心舒膠囊新工藝研究.pdf

1、目的:
　　根據(jù)中國(guó)藥典中規(guī)定的益心舒膠囊制備工藝，本研究就人參的粉碎方式、提取工藝參數(shù)的完善和益心舒膠囊防潮措施三方面進(jìn)行了探索，以期到達(dá)統(tǒng)一益心舒膠囊的制備工藝，增強(qiáng)膠囊防潮性的目的。
　　方法:
　　本課題研究?jī)?nèi)容包括人參的粉碎研究、提取工藝參數(shù)的完善及益心舒膠囊防潮措施的探索。其中，益心舒膠囊防潮措施的探索包括藥粉的吸濕性考察、輔料的篩選、顆粒包衣的工藝及包裝材料的篩選。
　　(1)人參的粉碎研究:本文在

2、自制80目人參粉（中草藥粉碎機(jī)）的基礎(chǔ)上，采用振動(dòng)式超微粉碎機(jī)和冷凍研磨機(jī)制備了振動(dòng)粉和研磨粉1，2，2.5，4，10，通過(guò)考察各粉體的粒徑、形態(tài)、休止角、堆密度及人參皂苷Rg1和Re的提取率，選擇最佳的粉碎方式。
　　(2)提取工藝參數(shù)的完善:通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察了浸泡時(shí)間、丹參入藥形態(tài)、溶媒量等因素對(duì)丹酚酸B、丹參酮ⅡA及得膏率的影響，完善丹參、五味子的提取工藝參數(shù)。同法考察了浸泡時(shí)間、溶媒量對(duì)黃芪甲苷及得膏率的影響，完善黃

3、芪、麥冬、川芎、山楂的提取工藝參數(shù)。
　　(3)益心舒膠囊藥粉吸濕性測(cè)定:采用粉末吸濕法，以吸濕率和臨界相對(duì)濕度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，測(cè)定益心舒膠囊中細(xì)粉的平衡吸濕率及臨界相對(duì)濕度值。
　　(4)輔料的篩選:將輔料與益心舒藥粉按1∶1比例混合，過(guò)100目篩，以吸濕率和臨界相對(duì)濕度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用粉末吸濕的方法進(jìn)行測(cè)定，篩選防潮輔料。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合貴州信邦制藥股份有限公司提供的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理文件和實(shí)際生產(chǎn)情況，確定輔藥比例，考察輔料

4、用量對(duì)膠囊吸濕性的影響。然后，采用Design Expert軟件中混料設(shè)計(jì)的Simplex Lattice方法，主要研究輔料間的不同比例（單一或混合的配方）對(duì)益心舒膠囊吸濕性的影響，判斷各輔料間的協(xié)同效果。
　　(5)顆粒的包衣工藝:包衣材料為天津愛(ài)勒易有限公司的成品易釋麗，設(shè)定的包衣增重為0％，2.5％，5％，8％，10％五個(gè)梯度，采用底噴流化床進(jìn)行包衣，以包衣顆粒吸濕百分率、臨界相對(duì)濕度和休止角為評(píng)價(jià)指標(biāo)，篩選出防潮效果理想的

5、包衣增重。
　　(6)包裝材料的選擇:以鋁箔材料為基礎(chǔ)，選用雙層、三層、四層鋁箔復(fù)合膜材料，在測(cè)定部分機(jī)械性能如拉伸強(qiáng)度、撕裂性能的基礎(chǔ)上，采用杯式法、壓差法測(cè)定各材料的阻濕、阻氧性能，選擇阻隔效果適宜的包裝材料。
　　結(jié)果:
　　(1)人參的粉碎研究:人參普通粉（藥廠）、人參普通粉（自制）、低溫液氮超微粉1，2，2.5，4，10和振動(dòng)式超微粉1，2，2.5，4，10，其粒徑依次為123.2,169.3,118.7,7

6、9.6,68.2,60.8,49.9,127.9,104.1,94.3,81.3，53.6μm;休止角依次為44.02°，46.57°，46.96°，52.85°，51.08°，53.81°，42.66°，44.02°，46.20°，48.13°，48.87°;人參皂苷Rg1和Re總量依次為0.467％，0.471％，0.530％，0.379％，0.440％，0.357％，0.429％，0.607％,0.416％,0.385％,0.30

7、5％,0.361％。
　　(2)提取工藝參數(shù)的完善:丹參、五味子的醇提取部分，丹參入藥形態(tài)這一因素對(duì)丹酚酸B及得膏率的決定作用最大，且具有顯著性差異;黃芪、麥冬、川芎、山楂的水煎煮部分，浸泡時(shí)間、溶媒量對(duì)黃芪甲苷及得膏率的影響不具顯著性差異，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　(3)益心舒膠囊藥粉的吸濕性測(cè)定:吸濕初速度為0.562％·h-1，吸濕加速度為-0.00608％·h-2，達(dá)到平衡所需時(shí)間為92.4 h，平衡時(shí)吸濕率是26.86％

8、，臨界相對(duì)濕度為66.7％。
　　(4)防潮輔料的篩選:
　　各輔藥(1∶1)粉末，平衡時(shí)吸濕率由小到大次序?yàn)槿樘牵几事洞迹剂姿釟溻}＜微晶纖維素＜乙基纖維素＜可溶性淀粉＜糊精＜羥丙甲纖維素＜玉米淀粉＜低取代羥丙纖維素，達(dá)到吸濕平衡時(shí)的時(shí)間由小到大次序?yàn)橐一w維素＜玉米淀粉＜乳糖＜低取代羥丙纖維素＜糊精＜磷酸氫鈣＜甘露醇＜羥丙甲纖維素＜可溶性淀粉＜微晶纖維素，吸濕初速度由小到大次序?yàn)榭扇苄缘矸郏嘉⒕Юw維素＜羥丙甲纖維素＜磷酸氫

9、鈣＜甘露醇＜乳糖＜糊精＜低取代羥丙纖維素＜玉米淀粉＜乙基纖維素，吸濕加速度由小到大次序?yàn)榭扇苄缘矸郏嘉⒕Юw維素＜羥丙甲纖維素＜磷酸氫鈣＜甘露醇＜乳糖＜糊精＜低取代羥丙纖維素＜玉米淀粉＜乙基纖維素。臨界相對(duì)濕度大小順序依次為甘露醇＞微晶纖維素＞乳糖=乙基纖維素=可溶性淀粉=玉米淀粉＞低取代羥丙纖維素＞磷酸氫鈣＞糊精＞羥丙甲纖維素。
　　不同比例下乳糖、甘露醇、微晶纖維素-藥粉粉末，平衡時(shí)吸濕率大小順序?yàn)?.1∶1＞0.05∶1＞0.

10、007∶1，乳糖-藥粉粉末的臨界相對(duì)濕度值大小順序依次為0.1∶1＞0.05∶1＞0.007∶1，甘露醇-藥粉粉末的臨界相對(duì)濕度值大小順序依次為0.1∶1＞0.007∶1＞0.05∶1，微晶纖維素-藥粉粉末的臨界相對(duì)濕度值大小順序依次為0.1∶1＞0.007∶1＞0.05∶1。
　　混合輔料吸濕率的回歸模型方程為:吸濕率=16.56A+14.08B+18.10C+0.97AB+4.67AC+4.10BC，決定系數(shù)為0.8447，校

11、正系數(shù)為0.7476，預(yù)測(cè)系數(shù)為0.5945，信噪比是8.556。
　　(5)包衣材料耗材量的選擇:包衣耗材量為0％，2.5％，5％，8％，10％的包衣顆粒，其休止角分別為42.25°，39.36°，38.47°，36.00°，35.22°，堆密度分別為0.566，0.573，0.612，0.607，0.622 g·mL-1，含水量分別為4.60％，4.88％，4.92％，4.93％，4.91％（均小于9.0％），裝重差異均小于1

12、0％，崩解時(shí)限均小于30 min，平衡吸濕率大小順序?yàn)?％＞2.5％＞5％＞8％＞10％，臨界相對(duì)濕度值大小順序?yàn)?％=10％＞2.5％＞5％=8％。
　　(6)包裝材料的選擇:撕裂強(qiáng)度由小到大依次為PET/AL/NY/PE＜ PET/AL/PE＜PVC/AL，拉伸強(qiáng)度由大到小依次為PET/AL/NY/PE＞ PVC/AL＞PET/AL/PE，斷裂伸長(zhǎng)率由大到小依次為PET/AL/NY/PE＞ PET/AL/PE＞PVC/AL，水

13、蒸氣透過(guò)率均為0.0000 g/(m2·24h)，氧氣透過(guò)量由小到大依次為PET/AL/NY/PE＜ PET/AL/PE＜ PVC/AL。
　　結(jié)論:
　　(1)人參的粉碎研究:以各人參粉體粒徑、形態(tài)、流動(dòng)性為參考，以人參皂苷Rg1和Re總量為考核指標(biāo)，優(yōu)選振動(dòng)粉1的人參粉體。
　　(2)提取工藝參數(shù)的完善:丹參、五味予的醇提取部分，補(bǔ)充的最佳工藝參數(shù)為不浸泡、丹參以中粉形態(tài)入藥、第一次提取加醇量為飲片的4倍、第二次提

14、取加醇量為飲片的3倍;黃芪、麥冬、川芎、山楂的水煎煮部分，依然按中國(guó)藥典的規(guī)定下進(jìn)行生產(chǎn)，不進(jìn)行具體工藝參數(shù)的補(bǔ)充。
　　(3)防潮工藝的完善:以平衡吸濕率和臨界相對(duì)濕度為主要考核指標(biāo)。各輔料分別與藥粉(1∶1)混合后，乳糖、甘露醇、微晶纖維素的防潮效果較好。在此基礎(chǔ)上將輔料和藥粉分別按0.007∶1，0.05∶1，0.1∶1混合，0.1∶1的輔藥防潮效果最好，0.05∶1次之，且具有顯著性差異;同比例下，微晶纖維素的防潮效果最好

15、，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Design Expert軟件中混料設(shè)計(jì)的SimplexLattice方法運(yùn)行的14個(gè)配方中，乳糖、甘露醇、微晶纖維素的防潮性不存在兩分量的協(xié)同效果。綜上所述，優(yōu)選的防潮輔料為微晶纖維素，最佳輔藥比0.1∶1。在該結(jié)論的基礎(chǔ)上，將0.1∶1的微晶纖維素-藥粉制顆粒包衣，包衣耗材量為2.5％，5％，8％，10％，隨著增重量的增加，吸濕性降低，且具顯著性差異。故優(yōu)選10％的包衣顆粒作為膠囊內(nèi)容物。
　　(4)包裝材

16、料的選擇:耐撕裂性能是包裝是否易開(kāi)啟的重要指標(biāo)，撕裂力的大小決定了消費(fèi)者開(kāi)啟包裝的難易程度，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，PET/AL/NY/PE較PVC/AL和PET/AL/PE易撕裂。耐拉伸性能的檢測(cè)能夠有效地解決因所選包裝材料抗拉強(qiáng)度不足而產(chǎn)生的包裝破裂問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，PET/AL/NY/PE的拉伸強(qiáng)度最大(53.28 MPa)，斷裂伸長(zhǎng)率最大(85.15％)，說(shuō)明其抗拉伸性能最強(qiáng)，韌性最強(qiáng)。在阻隔性能的研究中，三種材料的水蒸氣透過(guò)量均為0.