用分子模擬方法研究HIV-1整合酶與病毒DNA的相互作用.pdf

1、蛋白質分子在細胞活動和生命過程中扮演著非常重要的角色,它通過與配體的相互作用和識別來發(fā)揮生物功能。因此,蛋白質受體與配體的相互作用研究,對于生物調控機制的理解以及細胞結構和功能的認識具有重要的意義,并為新藥靶點的發(fā)現(xiàn)和藥物設計提供理論基礎。 本論文以HIV-1整合酶與病毒DNA為研究對象,用分子模擬方法研究它們可能的結合區(qū)域,為尋找具有更好活性的抗艾滋病藥物提供幫助。論文主要包括以下三個方面的工作：(1)對接程序DOT的并行化；

2、(2)用分子對接方法研究不同金屬離子對HIV-1整合酶四聚體與病毒DNA相互作用的影響；(3)將八個不同長度片段病毒DNA與整合酶四聚體進行了對接,結果表明整合酶四聚體有三個明顯的DNA結合區(qū)域,另外,將整合酶二聚體與這些DNA片段進行對接,并分析了二聚體與四聚體在功能上的區(qū)別。 蛋白質-DNA相互作用研究是21世紀生命科學的前沿和熱點,分子對接方法是研究這一課題有效的計算機模擬手段。蛋白質-DNA分子對接包括幾個重要步驟：搜索

3、受體與配體分子間的結合模式,過濾對接結構以排除不合理的結合模式,以及用精細的打分函數(shù)評價、排序對接模式等。分子對接程序DOT把移動的配體分子放入靜止的受體分子的電勢場中,進行系統(tǒng)的轉動和平動,盡力嘗試六個自由度,從而提供全空間的構象搜索采樣,它只計算靜電相互作用能和范德華相互作用項。通過基于MPI的并行編程設計,對DOT程序進行并行化計算,極大的縮短了對接計算所需的時間。 HIV-1整合酶是HIV-1病毒復制過程中非常關鍵的一種

4、酶,它負責將病毒cDNA整合到宿主染色體上。X-ray和NMR實驗已經給出了HIV-1整合酶三個結構域的結構,但目前,完整結構的HIV-1整合酶還沒有解析出來,更不用說與DNA的復合物結構。因此,整合酶四聚體與病毒DNA相互作用在原子水平上的位點結構信息,以及對整合酶四聚體-DNA復合物結合模式的合理預測,對于理解整合酶的催化機理,進而進行基于結構的整合酶抑制劑設計具有重要的意義。本論文用分子模擬方法研究HIV-1整合酶與病毒DNA的相

5、互作用,結果發(fā)現(xiàn)AB和CD兩個二聚體的類似物在結構上是不同的；金屬離子對于DNA在整合酶上的對接位置有重要的影響。 HIV-1整合酶四聚體與不同長度片段DNA的對接結果表明,HIV-1整合酶四聚體有三個明顯的DNA結合區(qū)域,結合生物學實驗信息,可以確定其中一個為宿主DNA的非特異性結合區(qū)域,而另兩個為病毒DNA的特異性結合區(qū)域。另外,HIV-1整合酶二聚體與DNA的對接結果,表明了二聚體與四聚體在功能的有一定的區(qū)別。這些發(fā)現(xiàn)對抗艾滋病藥