分子生物學(xué)系統(tǒng)建模及蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)相關(guān)問(wèn)題研究.pdf

1、生命科學(xué)是研究生命活動(dòng)規(guī)律、生命本質(zhì)、生命發(fā)育規(guī)律，以及各種生物之間和生物與環(huán)境之間相互關(guān)系的科學(xué)。進(jìn)入21世紀(jì)后，生命科學(xué)蓬勃發(fā)展，取得了重大突破。生命科學(xué)的廣闊應(yīng)用前景備受矚目，其不僅有助于揭示生命活動(dòng)的基本規(guī)律，而且為疾病的診斷和治療提供重要的理論基礎(chǔ)。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型的建立使分子生物學(xué)成為生命科學(xué)領(lǐng)域的重要分支學(xué)科，開(kāi)創(chuàng)了在分子水平上研究生命現(xiàn)象的新紀(jì)元?；虮磉_(dá)是分子生物學(xué)的理論基石，是遺傳信息從DNA傳向蛋白質(zhì)的過(guò)程?；?/p>

2、因表達(dá)生物學(xué)機(jī)理的研究為DNA計(jì)算的誕生奠定了理論基礎(chǔ)。自20世紀(jì)以來(lái)，分子生物學(xué)發(fā)展迅速。然而，生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)研究方法的成本相對(duì)較高。因此，建立有效的分子生物學(xué)系統(tǒng)模型并進(jìn)行分析和預(yù)測(cè)，揭示生命過(guò)程所蘊(yùn)含的奧秘，已經(jīng)成為本領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。
　　蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)和最終執(zhí)行者，直接表征人體的生命現(xiàn)象和生理機(jī)能。對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行功能預(yù)測(cè)將有助于在分子、細(xì)胞和生物體等多個(gè)層次上全面揭示生命現(xiàn)象的本質(zhì)，為疾病發(fā)生機(jī)制的探究、藥物的

3、研發(fā)開(kāi)辟全新的途徑。除此之外，蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)對(duì)于食品、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域具有巨大的推動(dòng)作用。上世紀(jì)80年代以來(lái)，基因組測(cè)序計(jì)劃的持續(xù)開(kāi)展累積了海量的蛋白質(zhì)序列，且其增長(zhǎng)速度日益加快。實(shí)驗(yàn)測(cè)定的蛋白質(zhì)功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于新發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)序列的增長(zhǎng)速度，單純依靠實(shí)驗(yàn)研究已不能滿足全基因組范圍內(nèi)對(duì)蛋白質(zhì)功能進(jìn)行注釋的需要。如何縮小已知序列的蛋白質(zhì)數(shù)量和已測(cè)定功能的蛋白質(zhì)數(shù)量之間的差距已經(jīng)成為分子生物學(xué)的一個(gè)重要研究課題。開(kāi)發(fā)先進(jìn)高效的計(jì)算方法輔

4、助實(shí)驗(yàn)技術(shù)，建立蛋白質(zhì)功能的預(yù)測(cè)模型及在線預(yù)測(cè)平臺(tái)，勢(shì)在必行。
　　雖然分子生物學(xué)系統(tǒng)建模和蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)相關(guān)研究問(wèn)題在過(guò)去的十多年中取得了很大的進(jìn)展，但依然存在很大的探索空間。基于基礎(chǔ)數(shù)學(xué)理論和機(jī)器學(xué)習(xí)理論，本學(xué)位論文研究了分子生物學(xué)系統(tǒng)建模和蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)相關(guān)問(wèn)題，具體研究工作概述如下:
　　(1)目前對(duì)于遺傳密碼的生物學(xué)機(jī)理、生物特征及生物學(xué)意義的研究，已較為深入。然而，受限于遺傳密碼精確數(shù)學(xué)模型的缺失，對(duì)密碼子與其它

5、生命體或生物過(guò)程的關(guān)系研究很難進(jìn)一步展開(kāi)?；谌耗Ｐ驮诳坍?huà)對(duì)稱、互補(bǔ)等特性的優(yōu)勢(shì)，在復(fù)平面上建模了遺傳密碼，并建立了遺傳密碼、氨基酸與群元素的對(duì)應(yīng)關(guān)系，得到了一些有價(jià)值的命題，尤其定義了同一類氨基酸的不同編碼密碼子之間的函數(shù)關(guān)系。上述模型將為定量分析和理解基因表達(dá)過(guò)程提供參考，同時(shí)有助于分析基因突變對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響，進(jìn)而揭示復(fù)雜生物系統(tǒng)的運(yùn)行機(jī)制。
　　(2) DNA計(jì)算具有廣闊的應(yīng)用前景。為降低實(shí)驗(yàn)的開(kāi)銷，有必要首先針對(duì)DNA

6、計(jì)算算法進(jìn)行計(jì)算機(jī)仿真，然后再開(kāi)展相應(yīng)的DNA計(jì)算實(shí)驗(yàn)工作。數(shù)學(xué)模型具有提煉生物學(xué)特征、刻畫(huà)生物學(xué)過(guò)程、計(jì)算生物學(xué)系統(tǒng)動(dòng)態(tài)演化過(guò)程的潛質(zhì)。基于元間數(shù)學(xué)理論，建模了DNA計(jì)算求解哈密爾頓路徑問(wèn)題的實(shí)驗(yàn)過(guò)程，從數(shù)學(xué)角度給出了節(jié)點(diǎn)的編碼規(guī)則，得到了適用于求解多節(jié)點(diǎn)哈密爾頓路徑問(wèn)題的推廣元間模型。上述模型可作為一種求解哈米爾頓路徑問(wèn)題的仿生計(jì)算方法，有助于將DNA計(jì)算與計(jì)算機(jī)仿真相結(jié)合，為先仿真再實(shí)驗(yàn)的DNA計(jì)算技術(shù)研究方法提供模型基礎(chǔ)。

7、>　　(3)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的多樣性是細(xì)胞外基質(zhì)在組織形態(tài)發(fā)生、分化和體內(nèi)平衡等多個(gè)生物過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控作用的基礎(chǔ)?？箖龅鞍孜降奖У谋砻娌⒁种票У纳L(zhǎng)是越冬生物在嚴(yán)寒環(huán)境中生存的前提。蛋白質(zhì)類別預(yù)測(cè)是蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)領(lǐng)域的重要研究分支。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的預(yù)測(cè)將有助于理解相關(guān)的生物過(guò)程和藥物開(kāi)發(fā)?？箖龅鞍椎念A(yù)測(cè)將為揭示AFP與冰晶的相互作用機(jī)制提供重要線索?，F(xiàn)有的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和抗凍蛋白預(yù)測(cè)系統(tǒng)基于單分類器預(yù)測(cè)算法，在一定程度上限制了其預(yù)測(cè)

8、性能。為此，基于集成學(xué)習(xí)算法，分別構(gòu)建了細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和抗凍蛋白預(yù)測(cè)系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，上述預(yù)測(cè)系統(tǒng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于同類其它方法。
　　(4)高爾基體主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的存儲(chǔ)、包裝和分發(fā)。高爾基蛋白類型通常分為順面膜囊蛋白和反面膜囊蛋白，使蛋白質(zhì)有序的進(jìn)出高爾基體。高爾基體蛋白的功能障礙會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病、癌癥和其它遺傳疾病。正確預(yù)測(cè)高爾基體蛋白質(zhì)類型將有助于闡明高爾基體在有關(guān)生物學(xué)過(guò)程的功能，并為理解疾病的發(fā)作機(jī)制提供重要線索?；诠部?/p>

9、間模式(Common Spatial Patterns，CSP)的概念，開(kāi)發(fā)了一種用于區(qū)分順面膜囊蛋白和反面膜囊蛋白的預(yù)測(cè)模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CSP方法的性能稍差于傳統(tǒng)方法，特征維數(shù)卻是傳統(tǒng)方法的1/20，極大地降低了計(jì)算復(fù)雜度。綜合考慮預(yù)測(cè)性能和特征維數(shù)，CSP是一種有效的特征提取方法。通過(guò)少數(shù)類過(guò)采樣算法，解決了數(shù)據(jù)集不平衡問(wèn)題。利用遞歸搜索的方法排除了冗余的特征，進(jìn)一步提高了預(yù)測(cè)性能。通過(guò)與現(xiàn)存方法進(jìn)行比較，證實(shí)了該方法的強(qiáng)大預(yù)測(cè)

10、能力。
　　(5)蛋白質(zhì)表面與其它生物分子發(fā)生相互作用的結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)于蛋白質(zhì)功能的實(shí)現(xiàn)非常重要。蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)的另一重要研究方向是區(qū)分結(jié)合位點(diǎn)與蛋白質(zhì)其它表面區(qū)域。以黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin Adenine Dinucleotide，F(xiàn)AD)相互作用殘基為研究對(duì)象，通過(guò)多種特征提取策略，構(gòu)建了蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)模型。鑒于鄰接殘基的相互依賴關(guān)系，在提取進(jìn)化信息時(shí)對(duì)位置特異性打分矩陣(Position Specific Sco

11、ring Matrix，PSSM)進(jìn)行了平滑。為進(jìn)一步深入理解FAD相互作用殘基(FAD-Interacting Residues，F(xiàn)IRs)形成的機(jī)制，對(duì)各種類型的特征進(jìn)行了定量分析。結(jié)果表明，所提取的特征對(duì)于FIRs和non-FIRs具有較好的區(qū)分能力。為降低計(jì)算復(fù)雜度并提高預(yù)測(cè)模型的精度，利用特征選擇技術(shù)有效地選取了最優(yōu)特征集合，并對(duì)最優(yōu)特征進(jìn)行了分析，在一定程度上揭示了FAD與蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用的機(jī)制。訓(xùn)練集上的交叉驗(yàn)證結(jié)果顯示

12、，該方法的預(yù)測(cè)效果明顯優(yōu)于現(xiàn)有其它方法。
　　(6) PSSM廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)序列進(jìn)化信息的提取?，F(xiàn)已有很多用于提取蛋白質(zhì)序列信息的網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器，然而，還缺乏利用PSSM提取進(jìn)化信息的網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器，極大地限制了其實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。基于上述原因，首先把從PSSM進(jìn)行特征提取的方法劃分為3類;然后，基于各類特征提取方法，搭建了用于提取蛋白質(zhì)序列進(jìn)化特征的網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器——PSSM-PROREP;最后闡明了網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器的用法。PSSM-PROREP的