戊二醛聚合血紅蛋白氧載體藥效學(xué)和初步毒理學(xué)研究.pdf

1、目的：利用大鼠換血模型研究不同P50的戊二醛聚合血紅蛋白(poly—Hb)在體內(nèi)的釋氧效率，并以生存時(shí)間為指標(biāo)評(píng)價(jià)poly—Hb組織供氧的有效性，對(duì)其藥效學(xué)進(jìn)行初步研究。為探討各類poly—Hb試驗(yàn)中引起升壓等副作用，選用64kD四聚體血紅蛋白(Tetra—Hb)為受試品考察其升壓現(xiàn)象，并通過硝酸甘油(NTG)抑制升壓試驗(yàn)和Tetra—Hb引起升壓效應(yīng)最小劑量的探討初步對(duì)升壓機(jī)制進(jìn)行研究，為poly—Hb毒理學(xué)研究提供了指導(dǎo)。

2、方法：藥效學(xué)試驗(yàn)中制備三種不同P50等濃度(11gdL)的poly—Hb(poly—Hb—H，poly—Hb—M，poly—Hb—L)。建立大鼠換血模型，進(jìn)行換血試驗(yàn)并監(jiān)測(cè)血?dú)庵笜?biāo)，考察poly—Hb的釋氧效率以及內(nèi)源性血紅蛋白含量低于0.5g/dL時(shí)大鼠的存活時(shí)間。毒理學(xué)研究需要制備Tetra—Hb，以生理鹽水和羥乙基淀粉為對(duì)照，分別以0.02mL/min緩慢輸入大鼠體內(nèi)，記錄血壓的變化。以0.02mL/min的速度同時(shí)分別從頸靜脈和

3、股靜脈向大鼠體內(nèi)輸入NTG和Tetra—Hb，記錄血壓。 結(jié)果：隨著P50的增大，釋氧效率也提高，換血至90％時(shí)，poly—Hb—H，poly—Hb—M的釋氧率均達(dá)80％以上，而poly—Hb—L不足50％。poly—Hb—H釋氧快，大鼠存活僅1h；poly—Hb—L釋氧效率低，大鼠很快死亡；只有poly—Hb—M能有效釋氧，大鼠存活長(zhǎng)達(dá)4h。Tetra—Hb有明顯的升壓效應(yīng)，平均動(dòng)脈壓比基礎(chǔ)升高15-20mmHg。同時(shí)輸入NT

4、G明顯抑制了Tetra—Hb的升壓作用。當(dāng)輸入Tetra—Hb的含量小于8mg/kg.w時(shí)，MAP升高不到5mmHg。 結(jié)論：藥效學(xué)試驗(yàn)表明，poly—Hb的P50直接反映了其氧親和力，決定了其在體內(nèi)的釋氧效率。P50過低或過高都不能在組織內(nèi)有效釋氧，滿足機(jī)體的需要。只有poly—Hb—M(11mmHg)能相對(duì)有效的在組織內(nèi)釋氧，維持大鼠生命力。這為確定poly—Hb最適P50范圍提供了參考。本試驗(yàn)證明64kD的Tetra—Hb