基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模塊的功能研究.pdf

1、40年前，Monod和Jacob大膽預測：基本的細胞過程（如異化、蛋白質(zhì)調(diào)控、代謝過程等）是通過基因水平上的信號通路來完成的，這種預測為描述許多細化的、基因水平上的重要調(diào)控機制奠定了基礎(chǔ)。由于自然發(fā)生的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)太復雜，因此目前還缺乏基于數(shù)學模型的定量描述。然而，隨著非線性理論的發(fā)展和大型計算機的出現(xiàn)，理論工作者相繼提出了一批描述生物網(wǎng)絡(luò)（尤其是基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)）的理論模型。特別是，隨著生物實驗和生物工程技術(shù)的不斷進步，人們現(xiàn)在有可能發(fā)展某些

2、基于環(huán)路分析技術(shù)來描述復雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并使人們開始進入強調(diào)基本細胞功能的基因調(diào)控過程的模型描述階段。依據(jù)近些年在非線性理論和隨機過程等領(lǐng)域的研究成果，目前開展生物網(wǎng)絡(luò)特別是基因調(diào)控網(wǎng)的定量和定性分析是適時的。 生物系統(tǒng)中存在大量的、相對獨立的、具有特定生物功能的網(wǎng)絡(luò)模塊。從分子水平上揭示這些簡單網(wǎng)絡(luò)模塊的功能對于理解更為復雜網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機制甚至對于理解細胞內(nèi)部過程具有重要意義，也對闡明生物網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計原理大有幫助。我們基于系統(tǒng)生物學

3、中“自下而上”的研究思路，在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)層面上研究了幾類典型的網(wǎng)絡(luò)模塊的功能。其中，反饋調(diào)控貫穿于本博士論文要研究的所有功能模塊中，如第二章中的正反饋回路和負反饋回路的信號處理功能模塊、第三章中的自反饋回路和雙負反饋回路的基因切換功能模塊、第四章中的負反饋回路和耦合負反饋回路基因振動功能模塊，以及第五章中的耦合正負反饋回路基因可激勵功能模塊等。從生物物理學的觀點，我們主要研究了這些功能模塊的動力學性質(zhì)，如刺激響應(yīng)關(guān)系、雙穩(wěn)性、振動性和可

4、激勵性等，特別關(guān)注生物噪聲（如內(nèi)部噪聲和外部噪聲）對這些模塊功能的影響。在此基礎(chǔ)上，我們還系統(tǒng)地分析了基于細胞通訊的多細胞系統(tǒng)（即耦合的功能模塊網(wǎng)絡(luò)）的動力學（特別是隨機動力學），如局部動力學和細胞群體協(xié)作行為等。 論文的主要內(nèi)容如下。第一章，首先簡要介紹了系統(tǒng)生物學的研究背景及研究方法，并引入了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和網(wǎng)絡(luò)模塊的相關(guān)知識，同時討論了基因表達中的隨機因素及細胞通訊機制；其次討論了基因調(diào)控網(wǎng)的數(shù)學建模、模擬算法和常用調(diào)控輸入

5、函數(shù)；最后闡述了本文的研究目的和意義。第二章，首先介紹了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的反饋機制：正反饋和負反饋，并在此基礎(chǔ)之上引入了基于反饋回路的基因調(diào)控網(wǎng)中的若干功能模塊，為本文后面的研究做好準備；其次詳細討論了反饋回路模塊在放大信號和壓制噪聲方面的功能，獲得了反饋壓制噪聲存在物理極限的重要結(jié)論，擴充了以前對反饋壓制噪聲機制的理解。第三章，基于反饋回路引入了兩類最基本的基因雙穩(wěn)系統(tǒng)：自反饋基因雙穩(wěn)系統(tǒng)和雙負反饋基因雙穩(wěn)系統(tǒng)，刻畫出這些基因雙穩(wěn)系統(tǒng)的

6、動力學性質(zhì)，著重考察了在隨機力驅(qū)動下基因雙穩(wěn)系統(tǒng)的切換特性以及基于細胞通訊的多細胞基因雙穩(wěn)系統(tǒng)的同步切換性質(zhì)等，揭示出相關(guān)切換和同步切換的生物物理機制。第四章，研究了兩種典型的基因振子系統(tǒng)：負反饋型生物振子和耦合正負反饋型生物振子。首先，對其進行生化應(yīng)建模和基本的動力學分析，尤其是找出產(chǎn)生振動的條件；其次，考察了這兩種不同類型的基因振子在不同類型的細胞通訊下的協(xié)作行為，重點調(diào)查了隨機因素對協(xié)作行為的影響，闡明了基因振子群體取得同步和聚類

7、的生物物理本質(zhì)機制；隨后，著重研究了內(nèi)外信號的邏輯組合（即順式調(diào)控）對細胞群體行為的影響，發(fā)現(xiàn)信號的不同邏輯組合可以驅(qū)動不同的細胞圖案；最后，詳細研究了生物節(jié)律的人工控制策略，給出了對生物節(jié)律進行人工控制的生物物理機制。第五章，首先，介紹了自然調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的一個可激勵基因系統(tǒng)，闡述了可激勵系統(tǒng)在隨機基因調(diào)控過程中的重要特性；其次，設(shè)計了一個基于耦合正負反饋回路的工程可激勵基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并考察了該系統(tǒng)在隨機力的作用下獨有的動力學性質(zhì)，以及基