原發(fā)性高血壓患者血清CTRP9水平與血壓分級(jí)及頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系.pdf

1、目的:
　　全球范圍內(nèi)疾病負(fù)擔(dān)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示一半以上的心血管疾病由高血壓引起。我國(guó)約有2億多的原發(fā)性高血壓患者，高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓能夠引起嚴(yán)重的靶器官損傷，包括心臟、腦血管、腎臟、眼底、血管等多種靶器官，其特征性的病理表現(xiàn)為血管結(jié)構(gòu)的重塑和肥厚。隨著高血壓逐年的進(jìn)展，全身動(dòng)脈血管逐步發(fā)生類似的病理改變，包括血管重塑和粥樣斑塊的形成。全身動(dòng)脈血管的粥樣斑塊形

2、成是高血壓最重要的并發(fā)癥。由于我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人們生活水平的提高，高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化的患病率在我國(guó)呈逐年升高的趨勢(shì)，亟待引起我們的重點(diǎn)防治。
　　動(dòng)脈粥樣硬化是一種累及全身動(dòng)脈血管（包括冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、腦動(dòng)脈等）的彌漫性病理改變，同時(shí)它也是冠心病、腦卒中等臨床常見(jiàn)心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)。動(dòng)脈硬化機(jī)制尚未完全明確，目前傾向于運(yùn)用多種學(xué)說(shuō)來(lái)解釋其發(fā)病機(jī)制，包括內(nèi)皮細(xì)胞受損、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)沉積等多種機(jī)制。動(dòng)脈硬化早期表現(xiàn)為內(nèi)膜中

3、層厚度(intima-media thickness，IMT)增加，隨著病變進(jìn)展動(dòng)脈硬化斑塊會(huì)凸出管腔造成管腔面積減小，當(dāng)狹窄程度較嚴(yán)重時(shí)即可造成明顯的血流障礙，引起器官局部供血不足。如果動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定發(fā)生斑塊破裂和血栓形成，嚴(yán)重者可使血管發(fā)生閉塞。由于動(dòng)脈硬化的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期逐步進(jìn)展的過(guò)程，所以其被發(fā)現(xiàn)之前往往已經(jīng)有較長(zhǎng)的病程。頸動(dòng)脈是人體內(nèi)發(fā)生動(dòng)脈硬化的常見(jiàn)部位，能夠反應(yīng)全身各大動(dòng)脈的粥樣硬化情況。由于頸動(dòng)脈位置相對(duì)表淺和超聲技術(shù)的

4、發(fā)展及廣泛的應(yīng)用，因此頸動(dòng)脈斑塊能夠較容易地檢出。頸動(dòng)脈血管是發(fā)生動(dòng)脈硬化的常見(jiàn)位置，有研究顯示其出現(xiàn)往往比冠狀動(dòng)脈更早，對(duì)于腦卒中及冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)有著重要的臨床意義。
　　2004年，Wong等人發(fā)現(xiàn)并首先報(bào)道了一種脂肪因子，隨后又陸陸續(xù)續(xù)發(fā)現(xiàn)十多種相似的脂肪因子，并把這類由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子稱為C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白家族(CTRPs)，這些脂肪因子在參與機(jī)體炎癥發(fā)應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡及體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝等多

5、個(gè)方面發(fā)揮各自的生理功能。C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（CTRP9）是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種新型脂肪細(xì)胞因子，結(jié)構(gòu)與脂聯(lián)素(APN)具有高度同源性，其主要由機(jī)體脂肪組織分泌，也可以由血管基底細(xì)胞分泌，既往研究顯示在心血管系統(tǒng)中高水平表達(dá)，其與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。既往研究顯示，CTRP9可以結(jié)合脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)，進(jìn)而激活A(yù)MPK/Akt/ERK MAPK信號(hào)通路，一氧化氮(NO)釋放，血管平滑肌舒張，發(fā)揮擴(kuò)張血管的生

6、理作用。腺病毒介導(dǎo)的CTRP9過(guò)表達(dá)可顯著控制肥胖小鼠的血糖水平，其在糖代謝中發(fā)揮著保護(hù)作用。CTRP9活化骨骼肌細(xì)胞Akt和ERK1/2，刺激機(jī)體骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，可能與其降血糖的機(jī)制有關(guān)。CTRP9轉(zhuǎn)基因小鼠還以激活A(yù)MPK信號(hào)通路的方式增加脂肪酸氧化，降低食物攝取及動(dòng)員機(jī)體能量利用，提高基礎(chǔ)代謝率，減輕胰島素抵抗。敲除CTRP9基因后小鼠的食欲明顯較野生型小鼠增加，食物攝入量也增高，伴有嚴(yán)重的肥胖及胰島素抵抗。Kambar

7、a等發(fā)現(xiàn)在心肌缺血的小鼠模型中，較強(qiáng)的應(yīng)激抑制脂肪組織CTRP9表達(dá)從而影響血清CTRP9水平。既往研究發(fā)現(xiàn)CTRP9水平還與多種炎癥因子（如TNF-α）、血管內(nèi)膜增生以及平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖有關(guān)。
　　雖然目前關(guān)于脂肪因子CTRP9的研究有很多，但原發(fā)性高血壓患者中不同血壓水平情況下血清CTRP9表達(dá)水平是否有差異呢？其與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系又如何？如果其可以抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化，那么其抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制又如何呢？其是否可以作

8、為預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)呢？由于相關(guān)的研究還較少，故本研究通過(guò)分析血清CTRP9水平與血壓水平及動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性，探索CTRP9在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的作用和機(jī)制，并為臨床上預(yù)防、診斷及治療動(dòng)脈粥樣硬化提供相關(guān)依據(jù)。
　　2.資料和方法:
　　選取從2015年3月至2016年3月期間于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的原發(fā)性高血壓患者118例作為高血壓組（63.56±10.87歲），其中男63例，女55例;選取同期于本院體

9、檢科進(jìn)行體檢的60例健康成年人作為對(duì)照組（62.73±10.21歲），其中男30例，女30例。資料的采集與處理:(1)一般信息的采集:由專人采集患者的一般信息并記錄成表，包括患者的年齡、性別、身高、體重、血壓，并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)和平均動(dòng)脈壓(MAP)。計(jì)算公式:BMI(Kg/m2)=體重(Kg)/身高2(m2); MAP（mmHg）=[收縮壓（mmHg）+2×舒張壓(mmHg)]/3;(2)生化指標(biāo)測(cè)定:入院24小時(shí)內(nèi)由護(hù)理人員抽

10、取患者靜脈血，由本院檢驗(yàn)科采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者的谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血尿素氮（BUN）、血肌酐(SCr)、LDL、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、hs-CRP及空腹血糖(FPG)，空腹胰島素(FINS)采用放射免疫法測(cè)定。計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR): HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5;(3)血清CTRP9水平測(cè)定:采取酶聯(lián)免疫吸附法按照試劑盒說(shuō)明書(shū)中步驟測(cè)定血清CTR

11、P9的水平;(4)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度測(cè)定:由本院超聲科測(cè)定頸總動(dòng)脈分叉前1cm處的血管內(nèi)膜中層厚度(cIMT)，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):cIMT＜1mm為正常，1 mm≤cIMT＜1.5mm為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，cIMT≥1.5mm為頸動(dòng)脈斑塊形成;(5)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)處理及分析，運(yùn)用單因素分析、pearson相關(guān)分析及Logistic多元回歸分析來(lái)比較兩組之間的基線資料與觀察指標(biāo)，研究不同分級(jí)高血壓患者血清CTRP9

12、差異;運(yùn)用Logistic回歸對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的影響因素進(jìn)行分析。以p＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.結(jié)果:
　　(1)兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）;兩組患者的平均動(dòng)脈壓(MAP)、LDL、hs-CRP、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、CTRP9、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT)

13、相比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05）。
　　(2)不同高血壓分級(jí)進(jìn)行單因素方差分析顯示:隨著血壓水平的升高，患者的hs-CRP、HOMA-IR、cIMT的水平逐漸增加，血清CTRP9的水平則逐漸降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。
　　(3)血清CTRP9水平與其它因素進(jìn)行Pearson相關(guān)分析示:血清CTRP9水平與MAP、LDL、hs-CRP、HOMA-IR、cIMT的水平呈負(fù)相關(guān)(p＜0.05)。
　

14、　(4)以MAP、LDL、hs-CRP、HOMA-IR、CTRP9等為自變量，以頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚為應(yīng)變量進(jìn)行Logistic回歸分析示:MAP、LDL、hs-CRP、HOMA-IR、CTRP9的水平對(duì)患者發(fā)生頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05）。
　　4.結(jié)論:
　　(1)原發(fā)性高血壓患者中血清CTRP9水平隨著血壓水平的升高而逐漸降低;
　　(2)血清CTRP9水平與血壓、血糖、LDL、胰島素抵抗相互影響;