多重序列比對和基因芯片數(shù)據(jù)分析.pdf

1、隨著人類基因組(測序)計(jì)劃(Humangenomeproject)的實(shí)現(xiàn)以及分子生物學(xué)相關(guān)學(xué)科的迅猛發(fā)展，越來越多的動植物、微生物基因組序列得以測定，基因序列數(shù)據(jù)正在以前所未有的速度迅速增長.與此同時(shí)綜合了分子生物學(xué)，半導(dǎo)體微電子，激光，化學(xué)染料等領(lǐng)域的最新科學(xué)技術(shù)的基因芯片，也在以其無可比擬的信息量、高通量、快速、準(zhǔn)確地分析基因的能力，也在基因功能研究、臨床診斷及新藥開發(fā)等方面顯示了巨大的潛能.而生物信息學(xué)分析是大規(guī)?；蛐畔?序列信

2、息，表達(dá)信息)分析的主要方法.本文主要結(jié)果由兩部分組成： 第一部分是針對基因序列的快速多重比對算法及應(yīng)用. 論文的第一和第二章針對基因序列的多重序列的比對問題，根據(jù)序列突變與比對的”模代數(shù)”結(jié)構(gòu)理論[1]，并在序列兩兩比對的基礎(chǔ)上，應(yīng)用系統(tǒng)聚類等方法，給出了同源多重序列的超級快速比對算法(簡稱SMA).該算法可適用于大規(guī)模(如m＞500，n＞10Kbp)的同源多重序列的比對計(jì)算，SMA的程序和測試數(shù)據(jù)我們已在網(wǎng)上公布

3、，并提供比對計(jì)算服務(wù).我們分別對83×30Kbp的SARS序列與706×10Kbp的HIV-1序列進(jìn)行比對，主頻3.0GPC機(jī)上完成多重比對的計(jì)算時(shí)間分別為21分鐘與34小時(shí)，SMA算法在速度上對HMMER有明顯優(yōu)勢，而且根據(jù)相似比等各項(xiàng)優(yōu)化指標(biāo)測試，結(jié)果不差于HMMER. 多重序列在完成比對后，對序列的結(jié)構(gòu)分析是多重序列比對后的主要與關(guān)鍵問題.論文的第三章給出了利用突變網(wǎng)絡(luò)理論來研究多重比對后基因的突變分析.利用該理論和正交

4、化方法來研究基因突變，我們可以得到基因組多重序列比對的突變過程更清楚的描述.我們以SARS病毒基因組為例，說明它們的突變網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)模型與正交化運(yùn)算，繪制了SARS基因突變圖，并由此得到SARS病毒從早期傳播到爆發(fā)的基因突變過程. 第二部分是針對基因芯片表達(dá)數(shù)據(jù)的聚類算法和網(wǎng)絡(luò)調(diào)控分析. 第四章針對乳腺癌在轉(zhuǎn)移過程中的基因表達(dá)特征的聚類分析法分析，我們改進(jìn)了k-means聚類算法，給出了kr-means算法，使之具有自動

5、搜索聚類數(shù)的功能，并且有助于改善k-means算法的聚類結(jié)果陷入最小值的狀況.通過對平均聚類誤差指標(biāo)的比較，kr-means要明顯優(yōu)于k-means算法.本文所得到的結(jié)果可供乳腺癌診斷與病變分析參考，同時(shí)可以應(yīng)用于小型基因檢測芯片的制備，也可以用于構(gòu)建基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控圖. 第五章針對表達(dá)數(shù)據(jù)提取基因調(diào)控矩陣從而構(gòu)建基因網(wǎng)絡(luò)的問題，我們通過線性微分方程模型可以初步構(gòu)建基因網(wǎng)絡(luò)，了解網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，提取最顯著的信息.然而由于分子生物學(xué)的條件

6、限制或者數(shù)據(jù)來源的限制，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不充分，使方程組無解.我們使用三次樣條方法，對26例臨床、病理資料完備的具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行插值處理，使表達(dá)數(shù)據(jù)滿秩，從而使用最小二乘法解出加權(quán)矩陣，構(gòu)建初步的表達(dá)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò).通過對構(gòu)建的基因網(wǎng)絡(luò)的初步生物學(xué)和醫(yī)學(xué)分析表明：乳腺癌轉(zhuǎn)移的形成是由多基因異常引起多條傳導(dǎo)通路異常，致使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的結(jié)果，這與生物學(xué)上公認(rèn)的看法是相一致的.利用此線性模型方法對基因表達(dá)譜進(jìn)行分析具有一定可行