新型氮氧自由基和席夫堿類藥物的設計合成及其生物活性研究.pdf

1、研究背景：
　　輻射損傷對人的潛在風險隨著核技術與核能的應用與發(fā)展相應增加，癌癥放射治療、宇宙空間探索等都會導致一定的輻射損傷。人在短暫時間之內受到高劑量游離輻射所導致的疾病稱為急性輻射綜合癥（acute radiation syndrome，ARS）。其多發(fā)于核輻射事故和較高輻射劑量的放射治療，造成神經和血管系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等損傷為降低人體受輻射事故所造成的損傷，為尋找有效防治輻射損傷手段，研發(fā)出高效低毒的防輻射藥物，

2、是多年來科學家們致力解決的迫切問題。
　　目前，已確定的多種化合物、天然產物和生物制劑具有不同程度的輻射防護效應，在已確定的藥物中，含巰基的化合物氨磷汀（amifostine，WR-2721）已獲美國FDA同意上市，在臨床上專用于腫瘤放射前的預防治療，然而氨磷汀自身具有強的毒副作用，使其在臨床上很多方面的應用被限制。生物大分子如蛋白質、DNA和脂質等，都會被電離輻射產生的自由基破壞，進而傷毀生物體。而氮氧自由基具有清除自由基的能力

3、，起到一定的輻射防護作用。因此，我們課題組在前期工作的基礎上，設計并且合成了兩類氮氧自由基化合物，期望能篩選得到優(yōu)效化合物，為研發(fā)高效低毒的輻射防護藥物奠基一定的基礎。
　　另一方面，席夫堿是一類含有甲亞胺基團或亞胺基團特征基團（-RC=N-）的有機化合物，其重要的化學和生物學作用來自于雜化軌道上氮原子的活潑性。在醫(yī)學領域內，席夫堿具有抑菌、殺菌、抗腫瘤和抗病毒等生物活性。因此，本課題組設計合成了一類席夫堿類化合物，并研究其抑菌活

4、性，以期得到具有較好抑菌活性的候選藥物。
　　目的：
　　本論文綜合考慮輻射防護藥物的研究現(xiàn)狀，設計合成了兩個系列氮氧自由基類化合物，并考察了其抗氧化和輻射防護作用，期望經研究能夠得到高效毒副作用小的化合物，為進一步研發(fā)輻射防護藥物奠定基礎。同時對課題組前期合成的21種席夫堿類化合物進行了抑菌活性評價，為篩選具有較好抑菌活性的藥物提供實驗依據(jù)。
　　方法：
　　以含不同取代基的酚酸，Tempol為原料，反應得到T

5、empol類氮氧自由基化合物；以含不同取代基的醛，雙羥胺為原料反應得到咪唑類氮氧自由基化合物。通過核磁、質譜、紅外和電子順磁波譜等方法對合成的化合物進行結構鑒定。
　　選擇DPPH法，對合成化合物的清除自由基的能力進行了評價。
　　采用氮氧自由基類化合物對H2O2誘導細胞的氧化損傷保護實驗，對清除自由基效果好的化合物進行體外氧化損傷保護效果的評價。
　　采用細胞輻射損傷保護實驗，評價氮氧自由基類化合物N5對細胞的輻射損

6、傷保護作用。
　　采用肉湯稀釋法，對課題組合成得到的21種席夫堿進行抑菌活性的評價。
　　結果：
　　本文設計合成了15種咪唑類氮氧自由基N1-N12和T1-T3，結構鑒定結果證明，所合成化合物和目標化合物的結構一致。DPPH自由基清除實驗結果顯示， N3、N4、N5和N6化合物的自由基清除能力優(yōu)于陽性對照4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（Tempol）。
　　氮氧自由基類化合物對 H2O2誘導

7、細胞氧化損傷的保護實驗結果顯示，化合物N5對L-02細胞和HepG-2細胞均有較好的氧化損傷保護作用。進一步的輻射損傷保護實驗結果表明，N5對60Co-γ射線2 Gy和4Gy照射劑量具有明顯的輻射損傷防護效應。
　　肉湯稀釋法抑菌實驗結果顯示，相對于其他化合物，席夫堿類化合物S5對四種受試菌顯現(xiàn)出優(yōu)秀的抑菌活性。
　　結論：
　　本論文設計合成了15種氮氧自由基類化合物，并對其自由基清除活性、細胞氧化損傷保護效果及輻射