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1、隨著全球骨科器材市場(chǎng)的迅猛發(fā)展,探究和制備具有良好的骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)和骨再生能力的可植入材料逐漸成為生命科學(xué)、生物材料和微納加工等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。鈦和鈦合金由于密度接近人骨、彈性模量低、耐腐蝕性強(qiáng)、化學(xué)穩(wěn)定性良好而在骨植入材料領(lǐng)域倍受青睞。但是長(zhǎng)期臨床研究表明:鈦和鈦合金植入體的骨再生能力差,與周圍組織結(jié)合不佳。為進(jìn)一步提高材料的生物相容性,使鈦和鈦合金在植入人體后能與體內(nèi)軟硬組織界面有機(jī)結(jié)合,對(duì)其實(shí)施表面生物改性就顯得尤為重要。
2、 在應(yīng)用于鈦和鈦合金表面生物改性的各項(xiàng)技術(shù)中,基于生物黏附/增殖因子預(yù)涂層的表面仿生修飾得到了國(guó)內(nèi)外廣大學(xué)者的關(guān)注。仿生預(yù)涂層(如特異性的細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix,ECM)黏附蛋白)在基體材料和細(xì)胞環(huán)境之間的提前介入抑制了血液中非特異性的蛋白吸附,故細(xì)胞對(duì)植入材料的響應(yīng)主要依賴于表面結(jié)合蛋白的種類、構(gòu)象、密度和分布取向,同時(shí)植入材料的表面特性,尤其是納米尺度的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征亦需經(jīng)由預(yù)涂蛋白層的分布模式間接表達(dá)
3、以影響細(xì)胞響應(yīng)。因此,可以通過控制材料表面結(jié)構(gòu)來(lái)優(yōu)化和調(diào)控 ECM黏附蛋白的吸附行為,使其能夠在植入體和細(xì)胞環(huán)境之間發(fā)揮定向橋接作用。然而,材料表面結(jié)構(gòu)特性在影響蛋白質(zhì)吸附方面所涵蓋的內(nèi)容非常豐富,單純借助試驗(yàn)嘗試獲取最優(yōu)表面條件并不可取,這就要求我們從分子水平上解析材料表面結(jié)構(gòu)對(duì)蛋白質(zhì)吸附影響的微觀機(jī)理,并依此為據(jù)指導(dǎo)植入體的表面設(shè)計(jì),構(gòu)筑適合細(xì)胞黏附、延展、增殖和分化的生物功能化界面。本論文圍繞金紅石(rutile)型 TiO2表面
4、的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特性、羥基化程度及溶液環(huán)境對(duì)肽鏈吸附行為的影響,利用分子動(dòng)力學(xué)方法開展了如下幾個(gè)方面的研究工作:
鑒于包覆在生物分子外圍介質(zhì)水的特性是影響其生物學(xué)功能正常行使的決定因素,本文首先從水溶劑模型的選擇入手,量化比較了TIP3P和SPC/E兩種水溶劑環(huán)境下,精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸(Arg-Gly-Asp,RGD)序列在電中性未羥基化rutile(110)表面趨向吸附平衡的能力,并結(jié)合特定條件下TIP3P和SPC/E水溶
5、劑體相物理特性同液體水的逼近程度,完成了水模型的選取。
為全面解析肽鏈功能基團(tuán)與基底表面之間可能出現(xiàn)的結(jié)合模式,利用肽鏈自由沉積確定了初始呈不同位向的RGD序列自發(fā)吸附至基底后與rutile發(fā)生直接作用的主要功能基團(tuán),同時(shí)在對(duì)肽鏈初始狀態(tài)進(jìn)行人為干預(yù)的前提下,驗(yàn)證了RGD經(jīng)由羧基基團(tuán)與表面原子直接鍵合的可能性,并通過在基底表層引入不同深度的局部凹槽結(jié)構(gòu),系統(tǒng)分析了表面形貌對(duì)肽鏈吸附模式的影響及決定 RGD–rutile相互作用
6、強(qiáng)度的主要因素。
參考基底表面在血液 pH環(huán)境中的電荷特性,構(gòu)筑了電負(fù)性羥基化/未羥基化rutile表面,并通過在模擬溶劑中添加離子成分對(duì)表面負(fù)電荷進(jìn)行中和。分析了電負(fù)性羥基化 rutile基底上不同表面基團(tuán)的親和特性,研究了陽(yáng)離子的體相特性及其在 rutile水合界面的分布規(guī)律,確定了不同類別陽(yáng)離子(單價(jià):Na+、K+和Rb+;二價(jià):Mg2+、Ca2+和Sr2+)的主導(dǎo)吸附基點(diǎn),并提出了離子吸附強(qiáng)度與感膠離子序列排布的對(duì)應(yīng)關(guān)
7、系。以人體血漿中含量最高的無(wú)機(jī)離子–—Na+為代表,解析了陽(yáng)離子的介入對(duì)攜帶同種凈電荷的Asp殘基和rutile表面之間以及攜帶異種凈電荷的Arg殘基與rutile表面之間相互作用的影響機(jī)制。并在此基礎(chǔ)上,綜合研究了媒介陽(yáng)離子的帶電量、界面結(jié)合模式以及基底表面的羥基化程度對(duì)RGD在rutile表面吸附行為的影響規(guī)律。
RGD是纖連蛋白中最重要的短肽序列,可特異性識(shí)別并與細(xì)胞膜表面整聯(lián)蛋白受體鍵合,但纖連蛋白所引發(fā)的介導(dǎo)整聯(lián)蛋白
8、信號(hào)機(jī)制并不能完全被獨(dú)立的RGD序列所再現(xiàn)。因此,本文在對(duì)短肽吸附特性深入研究的基礎(chǔ)上,將目標(biāo)肽鏈拓展為纖連蛋白片段(第10個(gè) III型結(jié)構(gòu)域,F(xiàn)N-III10),重點(diǎn)考察了FN-III10分子對(duì)基底表面納米尺度拓?fù)湫蚊驳捻憫?yīng)情況,提出了纖連蛋白片段在具有表層納缺陷(O空穴、臺(tái)階和凹槽)或納結(jié)構(gòu)(凸峰、凹坑和長(zhǎng)槽)rutile基底表面的吸附優(yōu)先性,得到了表面納米級(jí)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征對(duì)蛋白質(zhì)片段吸附穩(wěn)定程度的影響規(guī)律。確定了FN-III10在N
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