新型苯二氮卓類藥物L-838,417在大鼠三叉神經(jīng)痛模型中的鎮(zhèn)痛作用.pdf

1、三叉神經(jīng)痛（trigeminAlneuralgia,TN）是一種慢性疼痛性疾病，又稱痛性抽搐，是指在三叉神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)短暫的、陣發(fā)性的、反復發(fā)作的電擊樣劇烈疼痛，是一種神經(jīng)病理性疼痛，目前藥物治療仍以卡馬西平等抗驚厥藥為主，一般采用多種方法治療，但效果尚不理想。安定、氯硝安定等傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物一直作為三叉神經(jīng)痛等神經(jīng)病理性疼痛治療的輔助藥物，但由于其鎮(zhèn)痛作用較弱以及相關(guān)的藥物依賴、鎮(zhèn)靜、運動功能損害等副作用限制了其在臨床的使用。

2、L-838,417是由英國科學家近年來合成的一種苯二氮卓類藥物，該藥物為高選擇性GABA 受體激動劑，它對GABA 受體中的α2、α3及α5 亞單位具有激動作用，而對α1亞單位具有拮抗作用，已知α1亞單位與鎮(zhèn)靜有關(guān)，而α2及α3 亞單位與鎮(zhèn)痛有關(guān)。目前，L-838,417 尚未用于臨床觀察，對其鎮(zhèn)痛有效性的研究主要以動物模型為基礎(chǔ)。
　　 【目的】
　　 本研究以大鼠三叉神經(jīng)痛模型為基礎(chǔ)，觀察L-838,417對三叉神經(jīng)

3、痛大鼠的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，為今后其用于臨床三叉神經(jīng)痛等神經(jīng)病理性疼痛治療提供動物實驗方面的支持。
　　 【方法】
　　 健康雄性Sprague－Dawley大鼠,周齡6周，體重200±10g，隨機分為模型組（TN組，34只），假手術(shù)組（Sham組，30只）及正常對照組（Controll組，6只），采用經(jīng)顴骨下緣入路建立大鼠三叉神經(jīng)分支眶下神經(jīng)慢性縮窄環(huán)術(shù)來建立模型，Sham組僅分離眶下神經(jīng)，不進行環(huán)扎，Controll組不作任何

4、處理。取模型制備成功的大鼠30只作為TN組，隨機分為5組，TN+L-838,417 1.0mg/kg組（TN+L1組），TN+L-838,41710.0mg/kg組（TN+L10組），TN+嗎啡5mg/kg組（TN+M組），TN+安定5mg/kg組（TN+D組）及TN+生理鹽水組（TN+NS組），各組6只，Sham組分組同TN組，各組均以腹腔注射等容量藥物。
　　 行為學實驗采用Von-Frey 法于給藥后每1hr 測各組大鼠觸

5、須墊部機械痛閾變化直至痛閾恢復至給藥前水平，并于各組痛閾達最高時進行鎮(zhèn)靜實驗，進行姿勢評分及翻正反射評分，對L1組，L10組及M組連續(xù)給藥10d，每天給藥后測各組所能達到的最高疼痛閾值，觀察藥物耐受情況。
　　 免疫組織化學實驗各組給藥后待疼痛閾值增加至最高時使用25％烏拉坦(0.6ml?100g)麻醉，麻醉后以26.0gVon-Frey 絲稍稍彎曲作為完全受力的標準，刺激大鼠右觸須墊2min，2hr后進行灌流固定，取第四頸髓至

6、延髓閂部向上2mm（長約1.0cm,為三叉神經(jīng)脊束核部位）行冠狀冰凍連續(xù)切片，用ABC 法進行免疫組化染色，觀察fos 陽性神經(jīng)細胞數(shù)目。
　　 【結(jié)果】
　　 行為學實驗各組大鼠疼痛基礎(chǔ)閾值無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。Sham組術(shù)前與術(shù)后疼痛閾值比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），TN組術(shù)后第9d 疼痛閾值明顯降低，術(shù)后第15d降至最低，較之術(shù)前有統(tǒng)計學差異（P<0.01），術(shù)后9-18d，TN組疼痛閾值明顯低于Sha

7、m組（P<0.01）。TN組各組給藥后，TN+L1組及TN+L10組給藥后1hr 疼痛閾值都明顯增加，相比給藥前有統(tǒng)計學差異（P<0.01），TN+M組及TN+D組給藥后1hr 疼痛閾值明顯增加，較給藥前有統(tǒng)計學差異（P<0.01），TN+NS組給藥前后閾值無變化（P>0.05），除TN+NS組外，四組給藥后出現(xiàn)的疼痛最高閾值比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。TN+NS組，TN+L1組及TN+L10組均沒有出現(xiàn)異常姿勢和翻正反射。連續(xù)給

8、藥后，TN+M組第3d 給藥所能達到的最高疼痛閾值明顯下降，與第1d相比有統(tǒng)計學差異（P＜0.01），TN+L1組及TN+L10組與第1d 相比均無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。
　　 免疫組織化學實驗 TN+NS組大鼠右側(cè)上頸段脊髓后角及延髓后角的c-fos 陽性神經(jīng)元數(shù)量明顯高于TN+L組﹑TN+M組﹑TN+D組﹑Sham+NS組及Sham+L組(P<0.01)，而TN+L組﹑TN+M組及TN+D組中的c-fos 陽性神經(jīng)元數(shù)