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文檔簡介
1、特異性遞送化療藥物及磁共振成像對比劑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞是高效腫瘤靶向治療和磁共振成像需要解決的問題之一。
本研究在具有腫瘤組織被動靶向功能的葡聚糖-聚(乳酸-羥基乙酸)嫁接物(Dex-PLGA)膠束的研究基礎(chǔ)上,設(shè)計并合成了經(jīng)噬菌體展示技術(shù)篩選得到的主動靶向多肽A54(AGKGTPSLETTP)修飾葡聚糖-聚(乳酸-羥基乙酸)嫁接物(A54-Dex-PLGA)膠束。制備得到的A54-Dex-PLGA嫁接物膠束具有較低的臨界膠束濃度(
2、22.51μg mL-1)和較小的粒徑(50 nm左右),并且可以有效包載抗腫瘤藥物阿霉素(包封率高于75%),其體外藥物釋放可持續(xù)72 h。A54-Dex-PLGA嫁接物膠束對兩種肝癌細(xì)胞系(BEL-7402和HepG2細(xì)胞系)同時表現(xiàn)出了較強(qiáng)的內(nèi)在化能力,但在BEL-7402肝癌細(xì)胞的內(nèi)在化能力要強(qiáng)于對HepG2肝癌細(xì)胞。體外腫瘤細(xì)胞毒性實(shí)驗證明了A54-Dex-PLGA嫁接物的低細(xì)胞毒性和載阿霉素嫁接物膠束對肝癌細(xì)胞BEL-740
3、2的有效抑制作用。荷瘤模型動物體內(nèi)分布實(shí)驗結(jié)果進(jìn)一步證明載阿霉素嫁接物膠束在肝癌BEL-7402組織中的蓄積顯著強(qiáng)于HepG2肝癌組織。
合成得到的A54-Dex-PLGA嫁接物膠束載體可同時包載超順磁性氧化鐵納米粒(SPIO)作為MR成像對比劑。共載超順磁性氧化鐵納米粒后,對阿霉素的包封率及嫁接物膠束對阿霉素的載藥量均無顯著變化,藥物包封率在80%左右,載藥量在3.8%左右。阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束擁有小于100 n
4、m的粒徑,外加磁場法研究結(jié)果表明磁性納米粒被成功包裹入膠束,且具有良好的分散性。阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束的體外釋放實(shí)驗結(jié)果表明,A54的修飾以及超順磁性納米粒的包載對嫁接物膠束的藥物釋放無顯著影響。細(xì)胞共孵育體系的競爭性攝取實(shí)驗結(jié)果表明A54修飾阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束能夠特異性地被BEL-7402細(xì)胞所攝取。MTT法和活細(xì)胞染色法實(shí)驗結(jié)果顯示了經(jīng)靶向多肽A54修飾后的阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束的抗腫瘤藥效(IC5
5、0約為0.56μg/mL)明顯強(qiáng)于非A54修飾阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束(IC50約為1.24μg/mL)。體外細(xì)胞MR成像結(jié)果同樣證明阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束能夠特異性結(jié)合肝癌細(xì)胞BEL-7402;采用BEL-7402裸鼠原位移植肝癌模型進(jìn)行體內(nèi)MR成像實(shí)驗,進(jìn)一步驗證阿霉素和磁性納米粒共載嫁接物膠束的體內(nèi)靶向效果。模型動物的抗腫瘤藥效學(xué)研究表明,A54-Dex-PLGA/DOX/SPIO膠束能有效地抑制腫瘤的生長,相比
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