IGFBP7與代謝綜合征及胰島素抵抗的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、研究背景及目的:
　　代謝綜合征(Metabolic syndrome，MetS)是由高血糖、肥胖、血脂異常和高血壓等聚集發(fā)病的臨床征候群，是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素的組合，并且會(huì)增加糖尿病、心血管疾病、中風(fēng)和某些癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。代謝綜合征及其相關(guān)慢性病的防治研究已成為我國(guó)疾病控制最重要內(nèi)容之一。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是代謝綜合征及其相關(guān)慢性病發(fā)生、發(fā)展過程中共同的病理生理基礎(chǔ)和最主要的發(fā)病

2、機(jī)制。近年來研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(IGFBP7)能與胰島素高親和力的結(jié)合，對(duì)胰島素的生物學(xué)效應(yīng)產(chǎn)生影響，可能與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。同時(shí)，代謝綜合征和胰島素抵抗的遺傳度在30％到50％之間，胰島素抵抗的發(fā)生與發(fā)展也受到遺傳因素的調(diào)控。因此，我們假設(shè)，IGFBP7的遺傳變異調(diào)控了基因的表達(dá)與功能，并與胰島素抵抗和代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)。本研究擬在橫斷面人群調(diào)查的基礎(chǔ)上通過病例-對(duì)照研究探討血清IGFBP7蛋白水平與胰島素抵抗

3、和代謝綜合征的關(guān)系，揭示IGFBP7基因的遺傳變異在胰島素抵抗和代謝綜合征發(fā)生中的作用。研究結(jié)果提出了胰島素抵抗和代謝綜合征新的發(fā)病機(jī)制的闡釋，為代謝綜合征的防治提供了依據(jù)。
　　材料與方法:
　　本研究擬在橫斷面人群中進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，檢測(cè)血清IGFBP7蛋白的含量、以HOMA-IR指數(shù)評(píng)價(jià)胰島素敏感性，采用病例對(duì)照的研究方法探討血清IGFBP7蛋白與胰島素抵抗和代謝綜合征的關(guān)系;篩查與血清IGFBP7蛋白相關(guān)的SNPs，

4、結(jié)合eQTL數(shù)據(jù)庫(kù)，尋找調(diào)控IGFBP7基因表達(dá)的SNPs(Expression SNP，eSNP);分析IGFBP7基因的遺傳變異與MetS和IR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，在SNP-表型數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行重復(fù)，篩選與代謝綜合征和胰島素抵抗相關(guān)的IGFBP7 SNPs(Pheno SNP，phSNP);在eSNPs和phSNPs中篩選與基因表達(dá)和疾病表型相關(guān)性一致的SNPs;對(duì)這些SNPs，觀察在校正血清IGFB7蛋白水平前后，與MetS和IR的關(guān)聯(lián)的

5、變化，以此篩選通過調(diào)控IGFBP7基因表達(dá)來影響代謝綜合征和胰島素抵抗的發(fā)生的SNPs。
　　研究結(jié)果:
　　本研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者的血清IGFBP7蛋白中位數(shù)水平為45.80 ng/ml（四分位數(shù)間距P25、P75:36.50，59.05）顯著高于對(duì)照組的35.80 ng/ml(28.70，46.40)（P＜0.001）;胰島素抵抗組的血清IGFBP7蛋白的中位數(shù)水平為40.45 ng/ml(31.83，52.45)，高

6、于胰島素敏感組的38.25 ng/ml(30.30，50.53)（P＜0.001）;高血清IGFBP7蛋白水平(≥35.80 ng/ml)人群的代謝綜合征患病風(fēng)險(xiǎn)是低血清IGFBP7蛋白水平(＜35.80 ng/ml)人群的2.758倍(OR=2.758，95％ CI=2.308-3.297)，高血清IGFBP7蛋白水平人群胰島素抵抗的患病風(fēng)險(xiǎn)是低蛋白IGFBP7人群的1.240倍(OR=1.240，95％ CI=1.055-1.458

7、)。血清IGFBP7蛋白水平與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、腰臀比(WHR)相關(guān)。
　　rs4865174和rs13141016突變型等位基因攜帶者的血清IGFBP7蛋白水平低于野生型等位基因的攜帶者（rs4865174:β=-0.023，P=0.027;rs13141016:β=-0.011，P=0.044）;GTEx數(shù)據(jù)顯示，rs13141016在成纖維細(xì)胞、內(nèi)臟網(wǎng)膜脂肪、全血、乳腺、皮下

8、脂肪中與mRNA轉(zhuǎn)錄水平相關(guān)，rs4865174與心臟組織中的mRNA轉(zhuǎn)錄水平相關(guān);與野生型等位基因的攜帶者相比，rs4865174(β=-0.037，P=0.031)和rs13141016（β=-0.019，P=0.042）的突變型等位基因的攜帶者患代謝綜合征和胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)降低;MAGIC數(shù)據(jù)庫(kù)表示，rs4865174和rs13141016與胰島素水平相關(guān);rs4865174和rs13141016與代謝綜合征和胰島素抵抗的顯著關(guān)聯(lián)

9、在校正血清IGFBP7蛋白后不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;功能預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)rs4865174和rs13141016可能通過影響該基因的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合能力來調(diào)控基因表達(dá)，并且rs13141016位于Elite enhancer GH04F057070區(qū)域內(nèi)，說明rs4865174和rs13141016可能通過影響轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合序列或者影響增強(qiáng)子效應(yīng)來調(diào)控基因的表達(dá)，并與代謝綜合征和胰島素抵抗有關(guān)。
　　研究結(jié)論:
　　血清IGFBP7蛋白水平與M