IGFBP7基因變異與代謝綜合征危險性的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor，IGF)是一類與胰島素呈高度同源的細胞增殖調(diào)控因子，是一種可以促進細胞增殖和分化的多肽。IGF系統(tǒng)是由一系列相關(guān)分子構(gòu)成的一個復雜網(wǎng)絡(luò)，其中包括了配體(IGF-1和IGF-2)、細胞表面受體(IGF-1R，IGF-2R以及IR)、IGF結(jié)合蛋白(IGF-bindingproteins，IGFBPs；IGFBP-relatedproteins，IGFBP-rps)和一組I

2、GFBP蛋白酶。近年來，IGF系統(tǒng)的生物學功能和作用越來越受到關(guān)注。
　　 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBPs)是IGF系統(tǒng)中相當重要的組成部分，它對于IGF作用的發(fā)揮起著重要的作用，IGFBPs通過與IGF結(jié)合形成復合物從而可以調(diào)節(jié)IGF的生物學功能.目前共發(fā)現(xiàn)15個家族成員，IGFBP1-6與IGF具有較高的結(jié)合能力，而后續(xù)發(fā)現(xiàn)的IGFBP7-15卻與傳統(tǒng)的IGFBP1-6不同，它們與IGF的結(jié)合能力較低，因此又被稱為I

3、GFBP-rp(insulinlikegrowthfactorbindingprotein-relatedprotein)，說明這些成員可能會有一些其他的作用和功能.其中IGFBP-rp1，即IGFBP7研究的相對較多，與IGFBP1-6相比，它與IGF1和IGF2的結(jié)合能力分別要弱5倍和20-25倍，但與胰島素的結(jié)合能力要強500倍。與IGFBP7結(jié)合后的胰島素失去或降低生理效應(yīng)，導致胰島素敏感性下降，引起胰島素抵抗?？梢酝茰yIGFB

4、P7可能通過與胰島素高親和力的結(jié)合，競爭性抑制胰島素與胰島素受體結(jié)合，從而抑制胰島素的生物學效應(yīng)，引起胰島素抵抗。IGFBP7可能是發(fā)生胰島素抵抗的一個關(guān)鍵分子，它的表達高低可能影響胰島素的敏感性，因而可能成為胰島素抵抗新的生物標志物。IGFBP7也可能是聯(lián)系胰島素抵抗、代謝綜合征及其相關(guān)慢性疾病的研究切入點。
　　 在IGFBP7的表達調(diào)控中，目前研究的比較多的是一些表觀遺傳學方面的機制，但這一機制只能解釋該基因調(diào)控的一部分，

5、而遺傳變異是基因相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變的另一種機制，單核苷酸多態(tài)性(SNP)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點、RNA剪切位點，氨基酸翻譯以及非編碼RNA等有關(guān)，從而影響基因的生物學功能。IGFBP7基因位于4q12-13，全長79206堿基，包含5個外顯子，編碼30kDa蛋白。在該基因上游3000bp到下游3000bp區(qū)域內(nèi)，存在199個SNP位點。已經(jīng)有文獻報道IGFBP7基因啟動子區(qū)域的兩個SNP位點rs4075349和rs11573014與頭頸

6、部腫瘤的發(fā)病風險存在相關(guān)性。
　　 目前有關(guān)IGFBP7基因多態(tài)性方面的研究很少，還未見IGFBP7基因遺傳變異與胰島素抵抗以及代謝綜合征關(guān)系的研究。本研究旨在證明在中國人群中，IGFBP7基因的遺傳變異與胰島素抵抗以及代謝綜合征之間的關(guān)系，通過對IGFBP7基因的啟動子區(qū)域以及各外顯子進行PCR擴增，采用測序比對的方法篩選出在中國人群中存在最小等位基因頻率(MAF)的兩個SNP位點，rs4075349和另一個新發(fā)現(xiàn)的SNP位點

7、+69622A/C。設(shè)計病例對照(200病例和200對照)的研究方法，將篩選出的兩個SNP位點rs4075349和+69622A/C與胰島素抵抗以及代謝綜合征的關(guān)系進行研究，研究發(fā)現(xiàn)，在rs4075349這個位點上，基因型為AG雜合子的人群與基因型為從純合子的人群相比，代謝綜合征的發(fā)病風險明顯增高(adjustedOR=1.575，95％CI=1.029-2.413)，近一步將基因型為GG純合子與AG雜合子這兩種都攜帶等位基因G的人群與

8、基因型為AA純合子的人群作比較，代謝綜合征的發(fā)病風險同樣明顯增高(adjustedOR=1.552，95％CI=1.041-2.313)。而未發(fā)現(xiàn)SNP位點+69622A/C與代謝綜合征有關(guān)(P>0.05)。進一步分析這兩個SNP位點與胰島素抵抗的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在rs4075349位點上，基因型為GG純合子與AG雜合子這兩種攜帶等位基因G的人群與基因型為AA純合子的人群相比，發(fā)生胰島素抵抗的風險明顯增加(adjustedOR=1.51

9、5，95％CI=1.005-2.283)。而+69622A/C位點與胰島素抵抗同樣不存在明顯相關(guān)性(P>0.05)。在本次研究中未發(fā)現(xiàn)IGFBP7基因遺傳變異與IGFBP7血清水平存在統(tǒng)計學差異。本次研究未發(fā)現(xiàn)IGFBP7血清水平與代謝綜合征和胰島素抵抗有關(guān)(P均大于0.05).通過以上對IGFBP7基因遺傳變異與胰島素抵抗以及代謝綜合征的關(guān)系研究我們得出以下結(jié)論：
　　 1.rs4075349(A/G)多態(tài)性位點與胰島素抵抗以