甲狀腺功能與代謝綜合征及甲功相關(guān)基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、甲狀腺激素對維持和調(diào)節(jié)細胞內(nèi)能量平衡十分關(guān)鍵,同時對糖脂代謝、血壓和身體成分都有著多重效應(yīng)。因此,將甲狀腺功能維持到正常狀態(tài)對于維持機體的正常功能十分重要。能夠影響體內(nèi)甲狀腺激素水平的因素有很多,環(huán)境中的碘的攝入和個體的遺傳因素在其中占了很大比例。近些年來,隨著全基因組關(guān)聯(lián)性研究(GWAS)在各種疾病和人體功能領(lǐng)域研究的應(yīng)用,人們對影響甲狀腺激素水平的遺傳因素有了更深的認識,很多能夠影響甲狀腺功能的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點進入了人們

2、的視野。
  代謝綜合征(Metabolic syndrome,MS),是以一系列心血管風險因子為代表的代謝紊亂癥候群,胰島素抵抗是其病理生理發(fā)展過程的核心特征。鑒于甲狀腺激素在能量代謝中的關(guān)鍵作用,其水平與各種 MS相關(guān)參數(shù)亦會有相關(guān)性。很多研究已經(jīng)針對甲狀腺功能異常和 MS組分的關(guān)系進行了研究,甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退都已被證明與胰島素抵抗呈正相關(guān)。在過去的十年間,一些研究也對甲狀腺功能正常人群中的甲狀腺激素水平和 MS

3、及其組分的相關(guān)性進行了研究,但這些結(jié)果并不一致。同時,由于遺傳因素能夠影響甲狀腺功能,因此甲狀腺相關(guān)SNP與機體代謝和疾病的研究也有很多,但在不同的人群中結(jié)果亦不盡相同。
  中國幅員遼闊,人口眾多,各地的地理環(huán)境不同,人口的遺傳學背景也難免具有差異。因此,本研究以陜西省流行病學調(diào)查人群為基礎(chǔ),為進一步明確甲狀腺激素水平與MS及其組分的關(guān)系,分析相關(guān)SNP對甲狀腺激素乃至MS的影響,我們進行了如下五部分研究。
  第一部分西

4、安人群正常甲狀腺激素水平參考值范圍的制定
  目的:在既往碘缺乏、目前碘超足量的西安地區(qū)建立甲狀腺激素水平的參考值范圍,同時探索影響甲狀腺功能的因素。
  方法:本研究納入的研究對象為2012年至2013年間,我科在西安地區(qū)進行的流行病學調(diào)查的數(shù)據(jù)庫資料。共1286人參與了研究,其中717人被選擇作為參考值人群。研究共檢測了促甲狀腺激素(TSH)、游離T4(FT4)、游離T3(FT3)、T4、T3、甲狀腺過氧化物酶抗體(TP

5、O-Ab)和甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab),同時還進行了甲狀腺超聲的檢查。
  結(jié)果:新建立的甲狀腺激素水平參考值范圍為:TSH:0.43-5.51 mIU/L;FT4:11.0-20.4 pmol/L,F(xiàn)T3:3.63-5.73 pmol/L,T4:67.8-157 mmol/L,T3:1.08-2.20 mmol/L,與試劑供應(yīng)商提供的數(shù)據(jù)有所不同。FT3水平在不同年齡組間具有顯著的統(tǒng)計學差異(P<0.05),而TSH、FT4

6、、T4水平則在不同年齡間沒有顯著差異(P>0.05)。男性的FT3、FT4和T3水平均高于女性(P<0.05)。甲狀腺超聲異常組和抗甲狀腺自身抗體陽性組的TSH水平高于參考值人群。
  結(jié)論:我們的研究為中國西部人群診斷甲狀腺疾病提供了有意義的參考值范圍??紤]到中國大部分內(nèi)陸地區(qū)都經(jīng)歷了一個從碘缺乏到碘超足量的轉(zhuǎn)變,我們建議在中國與西安有相似碘營養(yǎng)狀況的地區(qū)都采用我們的參考值范圍。
  第二部分陜西人群正常范圍內(nèi)甲狀腺功能與

7、代謝綜合征的橫斷面研究
  目的:通過橫斷面研究分析正常范圍內(nèi)甲狀腺激素水平與 MS及其組分間的相關(guān)關(guān)系。
  方法:本部分的研究對象為2007年至2008年中國糖尿病及代謝紊亂研究中陜西省部分的人群。所有受試者均進行了體格檢查、體脂百分比檢測、心電圖檢查,完成了OGTT試驗或饅頭餐試餐試驗,檢測了血脂、血糖、胰島素、甲狀腺激素水平,完成了標準化的調(diào)查問卷。先將人群以甲狀腺功能分組,比較了亞臨床甲狀腺異常組與正常組間 MS及

8、其組分的差別,后將甲狀腺激素水平正常的人群按 FT4水平三分位分組,比較各組間MS及相關(guān)組分的差異。最后以甲狀腺激素水平為自變量,MS組分為因變量,分別進行了多元線性回歸和logistic回歸分析,分析甲狀腺激素和MS的相關(guān)關(guān)系。
  結(jié)果:研究共納入?yún)⑴c者2991名,其中亞臨床甲狀腺功能亢進癥76名,亞臨床甲狀腺功能減退癥121名,亞臨床甲狀腺功能異常對總的MS發(fā)生率沒有統(tǒng)計學差異(P>0.05)。在甲狀腺功能正常人群中,SBP

9、、DBP、FBG、FINS、AUCglu、AUCins、HOMA-IR、TC、LDL-C、TG等均隨FT4水平升高而升高,而HDL-C水平隨FT4水平升高而降低(P<0.01);隨FT4水平的升高,MS和腹型肥胖、高血糖、高血壓、高TG和低HDL-C的發(fā)生率均逐步升高(P<0.01)。logistic回歸結(jié)果顯示,與第一分位相比,MS在FT4、FT3第三分位發(fā)生風險較高(OR FT4:2.48,95%CI FT4:1.93-3.17;O

10、R FT3:1.94,95% CI FT3:1.45-2.58),在FT3/FT4比值第三分位發(fā)生風險較低(OR:0.52,95%CI:0.41-0.66);在TSH第三分位發(fā)生風險有升高趨勢,但無統(tǒng)計學差異(OR:1.26,95%CI:0.99-1.59)。
  結(jié)論:本次橫斷面研究結(jié)果顯示不同亞臨床甲狀腺功能異常狀態(tài)對總的MS發(fā)生率沒有顯著的影響。在甲狀腺功能正常人群中,MS與其相關(guān)組分與 FT4、FT3水平呈正相關(guān),與FT3

11、/FT4比值水平呈負相關(guān),與TSH水平無顯著相關(guān)性。
  第三部分:陜西人群正常范圍內(nèi)甲狀腺功能與代謝綜合征組分的隨訪研究
  目的:通過隨訪研究分析正常范圍內(nèi)甲狀腺功能與代謝綜合征組分的相關(guān)性。
  方法:本部分的基線研究對象為2007年至2008年中國糖尿病及代謝紊亂研究中陜西省部分的人群,2012年至2013年間對該部分人群進行了5年后的隨訪。在這兩次流行病學調(diào)查,所有受試者均進行了體格檢查、體脂百分比檢測、心電

12、圖檢查,完成了 OGTT試驗或饅頭餐試餐試驗,檢測了血脂、血糖、胰島素、甲狀腺激素水平,完成了標準化的調(diào)查問卷。以MS相關(guān)參數(shù)的變化值為自變量,甲狀腺激素水平的變化值為因變量,進行了多元線性回歸分析,分析 MS相關(guān)參數(shù)的變化與甲狀腺激素水平變化間的相關(guān)關(guān)系。
  結(jié)果:本研究共納入符合條件的隨訪對象668人。多元線性回歸分析結(jié)果顯示,腰圍、體脂百分比、BMI及LDL-C的變化與FT3的變化呈正相關(guān)(P<0.05);體脂百分比、SB

13、P、DBP、TC、LDL-C及FBG的變化與FT4的變化呈正相關(guān);腰圍、BMI的變化量與FT3/FT4比值的變化量呈正相關(guān)(P<0.05),而體脂百分比、SBP、HDL-C和FBG的變化量與FT3/FT4比值的變化量呈負相關(guān);代謝參數(shù)的變化與TSH的變化的相關(guān)性均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);腰圍、SBP、DBP的改變與T3的改變呈正相關(guān)(P<0.05);BMI、TC、TG改變與T4的改變呈負相關(guān)(P<0.05)。
  結(jié)論:本次

14、隨訪研究結(jié)果顯示部分代謝相關(guān)指標的變化與 FT3、FT4、FT3/FT4比值、T3和T4的變化有相關(guān)性,而與TSH的變化無顯著相關(guān)性。提示代謝參數(shù)的變化可能會導(dǎo)致甲狀腺激素水平在正常范圍內(nèi)波動。
  第四部分陜西人群甲狀腺相關(guān)基因多態(tài)性與甲狀腺功能的相關(guān)性
  目的:在陜西省人群中評價甲狀腺相關(guān)基因多態(tài)性與甲狀腺激素水平的關(guān)系。
  方法:本部分的研究對象為2007年至2008年中國糖尿病及代謝紊亂研究中陜西省部分的人

15、群,利用 MassARRAY分子量陣列技術(shù)對甲狀腺相關(guān)遺傳多態(tài)性位點rs10032216、rs753760、rs10799824、rs2046045和rs2235544的基因型分布情況進行檢測。比較不同位點各基因型之間甲狀腺激素和TSH水平的差異。并以各SNP位點的等位基因為自變量,甲狀腺激素和TSH水平為因變量,利用多元線性回歸分析不同等位基因與甲狀腺激素和TSH水平的相關(guān)性。
  結(jié)果:本研究共納入研究對象2486人。DIO1

16、基因rs2235544位點次要等位基因A的攜帶者FT4和T4水平隨堿基A的出現(xiàn)而升高,F(xiàn)T3和FT3/FT4比值水平隨堿基A的出現(xiàn)而降低(P<0.05)。在NR3C2基因rs10032216位點、PDE8B基因rs2046045位點、PDE10A基因rs753760位點,TSH水平隨次要等位基因的出現(xiàn)而降低(P<0.05)而FT3、FT4、FT3/FT4比值、T3、T4水平在不同基因型間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。CAPZB基因rs

17、10799824位點,TSH、FT3、FT4、FT3/FT4比值、T3、T4水平在不同基因型間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。
  結(jié)論:在中國陜西漢族人群中,DIO1基因rs2235544位點與循環(huán)中FT3、FT4水平有顯著相關(guān)性,NR3C2基因rs10032216位點、PDE8B基因rs2046045位點、PDE10A基因rs753760位點與血清中TSH水平顯著相關(guān),而CAPZB基因rs10799824位點與甲狀腺激素和TS

18、H水平無相關(guān)性。
  第五部分陜西人群DIO1基因多態(tài)性與代謝綜合征的相關(guān)性分析
  目的:在陜西省人群中評價甲狀腺1型脫碘酶DIO1基因多態(tài)性與MS及其組分間的關(guān)系。
  方法:本部分的研究對象為2007年至2008年中國糖尿病及代謝紊亂研究中陜西省部分的人群,通過MassARRAY分子量陣列技術(shù)對DIO1基因rs2235544的基因型分布情況進行檢測。應(yīng)用病例對照研究,選取人群中MS患者和健康對照,比較各組間基因型

19、分布的差異。利用 Pearson卡方檢驗分析病例組和對照組基因型頻率的差別,應(yīng)用logistic回歸分析rs2235544位點與MS及其組分間的相關(guān)關(guān)系,應(yīng)用協(xié)方差分析比較代謝相關(guān)參數(shù)在不同基因型間的差別,應(yīng)用多元線性回歸分析該位點與代謝相關(guān)參數(shù)的相關(guān)性。
  結(jié)果:DIO1基因rs2235544位點次要等位基因A在MS組的發(fā)生率較高,和對照組相比具有統(tǒng)計學差異(P<0.01)。logistic回歸分析結(jié)果顯示,在顯性模型中,等位

20、基因A的顯性基因型C/A-A/A與MS的患病率顯著相關(guān)(OR=1.38,P=0.039)。協(xié)方差分析結(jié)果顯示,TG在不同基因型間具有統(tǒng)計學差異(P=0.045),而其他參數(shù)在不同基因型間無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。對rs2235544位點的加性模型進行多元線性回歸,結(jié)果顯示校正了性別和年齡后,空腹胰島素(FINS)和HOMA-IR與等位基因A的出現(xiàn)呈正相關(guān),且具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在分別進一步校正BMI和HOMA-IR后,其

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