胰島素抵抗和代謝綜合征

1、胰島素抵抗和代謝綜合征,溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝疾病科鄭景晨,,2型糖尿病,胰島素抵抗B細(xì)胞功能減退,,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的兩大要素，貫穿于2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的始終。胰島素抵抗主要表現(xiàn)為胰島素促進(jìn)外周組織(肌肉、脂肪組織)攝取和利用葡萄糖以及抑制肝糖輸出的效應(yīng)減弱，需機(jī)體分泌更多的胰島素才能代償這種缺陷，如果胰島B細(xì)胞分泌胰島素功能受損，不能有效代償這種缺陷，血糖即升高，出現(xiàn)2型糖尿病。,胰島

2、素對(duì)葡萄糖代謝的主要作用,通過(guò)抑制糖異生和糖原分解而阻止肝臟對(duì)葡萄糖的合成。促進(jìn)葡萄糖在外周組織轉(zhuǎn)運(yùn)，主要是在骨骼肌，而其他組織相對(duì)較少，脂肪僅占外周組織葡萄糖攝取量的1％。胰島素刺激葡萄糖攝取作用是通過(guò)肌肉與脂肪細(xì)胞膜上的特殊葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GluT-4)介導(dǎo)的。,胰島素抵抗概念,胰島素敏感性胰島素降低游離葡萄糖濃度的能力刺激葡萄糖的利用: 肌肉與脂肪抑制葡萄糖生成: 肝臟胰島素抵抗胰島素敏感性降低,,遺傳因素,GluT-

3、4的活性改變。胰島素受體底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突變。糖原合成酶蛋白磷酸酶調(diào)節(jié)亞單位： P1 3—激酶基因突變。,,IRSs-PI-3K －GLUT4 功能障礙葡萄糖攝取 ↓ → 葡萄糖利用下降,,,骨骼肌中胰島素作用的缺陷,已證實(shí)多數(shù)糖尿病病人肌肉組織的胰島素抵抗是因?yàn)橐葝u素信號(hào)鏈上具有多種缺陷，但胰島素作用在肌肉方面的主要生化缺陷還不甚清楚。胰島素受體結(jié)合水平似乎沒(méi)有任何主要障礙，推測(cè)胰島素抵抗在于受

4、體后水平。胰島素對(duì)GluT-4蛋白的轉(zhuǎn)位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶Ⅱ的表達(dá)均同樣下降。,脂肪組織中胰島素作用的缺陷,游離脂肪酸(FFA)在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起了很重要的作用。 FFA被肝和骨骼肌細(xì)胞攝取，通過(guò)增加肝糖異生和抑制骨骼肌葡萄糖攝取及氧化而拮抗胰島素作用。這種現(xiàn)象被稱為“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人稱為“糖脂病”。,肝臟組織中胰島素作用的缺陷,2型糖尿病病人的肝臟同樣存在胰島素抵抗?？崭垢哐侵饕捎诟闻K葡

5、萄糖合成增加所致。,性激素,雄激素影響胰島素敏感性，并造成胰島素抵抗：(1)減少肝臟對(duì)胰島素的降解； (2)減少外周組織對(duì)胰島素的結(jié)合與降解；(3)高濃度的睪酮可明顯降低胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和肌肉內(nèi)糖原的合成；(4)睪酮可引起肌肉形態(tài)結(jié)構(gòu)改變與胰島素敏感性下降有關(guān)；(5)睪酮參與體內(nèi)脂肪分布的調(diào)節(jié) 。雌激素具有抗雄激素作用，同時(shí)還可調(diào)節(jié)血脂代謝，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。,胎兒宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良,胎兒營(yíng)養(yǎng)不良通過(guò)直接影響胰

6、島素敏感組織肌肉和肝臟的生長(zhǎng)和分化，引起胰島素抵抗。 其原因可能因?yàn)樘籂I(yíng)養(yǎng)不良可減少胰島素的分泌，導(dǎo)致一些調(diào)節(jié)胎兒和胎盤(pán)代謝的許多激素平衡失調(diào)。腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺和p內(nèi)腓肽升高具有對(duì)抗胰島素的作用，而甲狀腺素、胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子l則降低。,其他影響胰島素抵抗的因素,缺乏運(yùn)動(dòng)胰島素原、31，32—裂解胰島素原 藥物,,胰島素抵抗的炎癥基礎(chǔ),DM 炎癥– IR CHD脂肪細(xì)胞是

7、產(chǎn)生前炎性細(xì)胞因子的重要場(chǎng)所：TNF-a、FFA、IL-6、PAI-1、Resistin IKK(抑制因子激酶)TNF-a NFκB 激活NFκB調(diào)控各種炎癥反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄：IL-1、IL-6、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等。,,,,,,胰島素抵抗和高血壓,胰

8、島素抵抗和高血壓： 胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島素水平的升高可使血壓發(fā)生改變。包括腎臟水鈉潴留的增加，細(xì)胞膜上Na+—H’泵活性的加強(qiáng)，這些作用使細(xì)胞內(nèi)鈉離子的濃度升高，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度亦升高并致血管平滑肌的收縮增加。這樣一來(lái)就相應(yīng)增加了外周血管的阻力使舒張壓升高。胰島素水平的升高同樣可能作用于下丘腦的腹側(cè)正中區(qū)域，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性使血壓升高。這一論點(diǎn)已在高血壓的肥胖病人中得以證實(shí)。,胰島素抵抗和高甘油三酯血癥,胰島素抵抗和

9、高甘油三酯血癥 許多研究者揭示了高三酯甘油血癥與胰島素抵抗緊密相聯(lián)。胰島素抵抗病人的高甘油三酯血癥，部分是由于肝臟甘油三酯合成增加而致的VLDL-甘油三酯的過(guò)量輸出，另一原因則可能是脂蛋白C—Ⅲ的合成增加。脂蛋白C—Ⅲ可以干擾作用于VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同時(shí)又干擾肝細(xì)胞膜上LDL受體對(duì)VLDL殘質(zhì)的攝取。,胰島素抵抗和高甘油三酯血癥,多數(shù)高三酰甘油血癥的病人可伴有凝血系統(tǒng)的異常。根據(jù)Miller的觀點(diǎn)，這些異

10、常包括： (1)激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)凝血酶的生成及纖維蛋白的合成； (2)促進(jìn)LDL的氧化以活化巨噬細(xì)胞； (3)加強(qiáng)血小板的聚集，以利小血栓的形成； (4)激活強(qiáng)有力的促凝血因子即因子Ⅷ； (5)增加因子X(jué)、因子Ⅸ和凝血酶原的水平； (6)增加血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的濃度，致血漿纖溶活性降低。Miller推測(cè)這些改變?cè)谥鄻影邏K的形成及當(dāng)斑塊破裂時(shí)血栓大小的增加中起作用。有報(bào)

11、道胰島素抵抗時(shí)有類似的凝血系統(tǒng)改變。,胰島素抵抗程度(胰島素敏感性)的評(píng)估,胰島素抵抗是代謝綜合征的核心，但臨床醫(yī)師如何定性、定量地評(píng)定病人有無(wú)胰島素抵抗并非易事，因?yàn)橐葝u素抵抗是指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝能力減退，然機(jī)體對(duì)葡萄糖的代謝不僅受靶組織對(duì)胰島素反應(yīng)敏感程度的影響，而且受胰島B細(xì)胞胰島素分泌功能的影響。因此，若要評(píng)估胰島素抵抗程度尚需結(jié)合機(jī)體胰島B細(xì)胞胰島素分泌功能狀況。,鉗夾技術(shù)(又稱C1amp),高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)

12、為公認(rèn)的定胰島素抵抗的“金標(biāo)準(zhǔn)” 鉗夾技術(shù)由De Fronzo于1979年創(chuàng)立方法：經(jīng)同時(shí)靜脈輸注葡萄糖和人胰島素，使體內(nèi)胰島素達(dá)到某種特殊濃度以糾正胰島素缺乏，同時(shí)調(diào)整葡萄糖輸入速度使血葡萄糖水平穩(wěn)定在4．48～5．04 mmol／L，頻繁取血測(cè)定血糖及胰島素值2h，計(jì)算穩(wěn)態(tài)情況下單位體表面積(或每公斤代謝體重)每分鐘代謝葡萄糖的量。,C1amp,判斷：血漿胰島素濃度接近100uU／ml時(shí)維持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足150

13、mg(m2·min)時(shí)稱胰島素抵抗。 優(yōu)點(diǎn)：它以同時(shí)輸入外源性葡萄糖及胰島素的方法避免了“內(nèi)源性胰島素”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰島素耐量試驗(yàn)中)對(duì)胰島素敏感性的影響，成為在糖耐量正常、糖耐量減低及糖尿病人群均可信賴的技術(shù)。 缺點(diǎn)：此方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，是一種介人性的操作且價(jià)格昂貴，限制了其在大規(guī)模臨床研究中的應(yīng)用。,微小模型方法(minimal model method),由Bergman等建立的一種測(cè)定胰

14、島素敏感性的方法，可同步測(cè)定機(jī)體的胰島素抵抗程度(胰島奉敏感性指數(shù))和葡萄糖自身代謝效能(即機(jī)體葡萄糖本身具有的不依賴外周胰島素濃度的改變而增加對(duì)葡萄糖攝取利用的能力)。該法從最初的采血32次至改良后12次，操作簡(jiǎn)便，與鉗夾技術(shù)有著非常好的相關(guān)性，在科研中應(yīng)用較為廣泛。與任何涉及靜脈葡萄糖耐量的胰島素敏感性測(cè)定方法一樣，微小模型技術(shù)需有足夠的內(nèi)源性胰島素分泌才能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)胰島素敏感性。,血胰島素濃度水平,在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好

15、的胰島素敏感性指數(shù)，與葡萄糖鉗夾測(cè)定M值密切相關(guān)(r＝o．7一o．8)，但在糖尿病人群，由于胰島素分泌缺乏，此時(shí)降低了的空腹血胰島素水平不能代表胰島素抵抗程度。,1/(FPG X FIns),李光偉1993年提出,稱胰島素活力指數(shù)(IAI)，國(guó)外稱為Bennett指數(shù)FPG 以mmol/L 表示,Fins 以mU/L表示原理：清晨空腹時(shí)，血糖、胰島素和組織胰島素敏感性之間達(dá)到穩(wěn)態(tài)平衡。此時(shí)血漿胰島素及組織胰島素敏感性都與血糖呈負(fù)相關(guān)

16、該公式與Clamp相比有良好的相關(guān)性可用于大樣本流行病學(xué)研究,Homa模型胰島素抵抗指數(shù)(HomaIR),Homa模型是基于血糖和胰島素在不同器官(包括胰腺、肝臟和外周組織)的相互影響而建立的數(shù)學(xué)模型。最早由Matthews等提出（1985年）該模型僅用空腹血糖和胰島素值即能評(píng)價(jià)胰島素抵抗程度(HomaIR)和B細(xì)胞功能（HomaIS）,HOMA1-IR,1996年Haffner簡(jiǎn)化公式HOMA-IR ＝ FPGX FINS／22

17、．5，HOMA-%B=20X Fins/（FPG-3.5）（因呈非正態(tài)分布應(yīng)取其自然對(duì)數(shù)值）HOMA-IR正常為1， HOMA-%B正常為100%與ClampIR密切相關(guān)，現(xiàn)已在臨床及臨床藥物試驗(yàn)中常規(guī)應(yīng)用以評(píng)價(jià)藥物的療效。,HOMA2-IR,HOMA-IR存在的缺陷：簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)線性公式不能更好地表達(dá)葡萄糖調(diào)節(jié)的非線性關(guān)系IRI胰島素測(cè)定方法的缺陷血糖高于腎糖閾時(shí)將從尿中排出Matthews等把以上因素均考慮在內(nèi)，用計(jì)算機(jī)軟

18、件加以綜合，稱之HOMA2www.OCDEM.ox.ac.ukDiabetes Care，1998，21：27：2191-2192,Terminology of Metabolic Syndrome,20世紀(jì)60年代Mchnert :富裕綜合征。 1981年Hanefeld等：代謝綜合征。1988年Reaven：X綜合征，并提出其基礎(chǔ)是“胰島素抵抗”。近年來(lái)又將胰島素抵抗綜合征稱為代謝綜合征(metabolic syndrom

19、e，MS)。IDF關(guān)于MS定義的全球共識(shí)：統(tǒng)一使用“代謝綜合證”的名詞。核心臨床表型：肥胖、血脂代謝異常、血糖升高或胰島素抵抗、高血壓。,認(rèn)識(shí)MS的重要意義,MS人群患心血管疾病（冠心病或中風(fēng)）增高3倍心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增高2倍，總死亡風(fēng)險(xiǎn)升高1.5倍糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高5倍（在未發(fā)生糖尿病人群中）,WHO 對(duì)MS定義（1999年）,IGT或糖尿病和(或)胰島素抵抗，并伴有2種以上下列情況：中心性肥胖(BMI>30，亞洲>

20、25，腰臀比：男>0．9，女>0．85)；高血壓(≥140／90mmHg)；高三酰甘油血癥(≥1．7mmol／1)或(和)HDL-C降低(男30mg／L)。,EGIR定義（胰島素抵抗研究歐洲組1999年 ）,高胰島素血癥，同時(shí)有以下兩項(xiàng)或以上中心性肥胖(腰圍：男≥94，女≥80厘米)高血壓（≥140/90）包括進(jìn)行治療者TG升高（2.0 mmol／L）和或HDL-C下降高血糖（空腹6.1~6.9 mmol／L),

21、NECP（ATPIII）定義（2001年）,同時(shí)發(fā)生以下3項(xiàng)或以上異常：腹部肥胖（腰圍：男>102，女>88厘米）血壓升高（≥130/85）包括進(jìn)行治療者血脂異常(≥1.7mmol／L)HDL-C降低(男<1.03，女<1.29mmol／L)空腹血糖升高（≥6.1mmol／L)包括進(jìn)行治療者,IDF定義(2005年),腹型肥胖:南亞標(biāo)準(zhǔn)(男90女80):歐洲標(biāo)準(zhǔn)(男94女80) (腰圍:肋弓下緣和髂嵴上

22、緣的中間水平)腹部肥胖（腰圍：男>102，女>88厘米）血壓升高（≥130/85）及治療未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者血脂異常(≥1.7mmol／L)HDL-C降低(男<1.03，女<1.29mmol／L)空腹血糖升高（≥6.1mmol／L)及治療未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者,胰島素抵抗病人的藥物治療,胰島素抵抗被認(rèn)為是代謝綜合征中的一個(gè)基礎(chǔ)障礙，并貫穿于2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的始終，因此，及早治療胰島素抵抗，改善機(jī)體的胰島素敏感性是

23、治療代謝綜合征、防治2型糖尿病的根本。,胰島素增敏劑,噻唑烷二酮類藥物，雙胍類制劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，F(xiàn)FA釋放抑制劑，胰高血糖素樣肽—1(GLP-1)，。糖苷酶抑制劑，B腎上腺素能受體激動(dòng)藥,噻唑烷二酮類藥物(TZD),是近年來(lái)開(kāi)發(fā)的新藥。這類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于噻唑烷2，4—二酮衍生物，能在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生噻唑烷二酮。目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)同類藥物主要包括以下幾種：曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮等。歐美及日本最

24、早應(yīng)用于臨床的是曲格列酮，但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)此藥最嚴(yán)重的副作用是對(duì)肝臟的毒性作用，故目前國(guó)外已禁止使用曲格列酮。而羅格列酮和吡格列酮因作用更強(qiáng)、肝毒性更低已在國(guó)外使用，國(guó)內(nèi)此二藥亦相繼進(jìn)入Ⅳ期藥物臨床試驗(yàn)階段。,TZD作用機(jī)制,TZD為過(guò)氧化物酶體增生激活受體γ (PPAR-γ )的高度選擇性及強(qiáng)力激動(dòng)劑。PPAR是類固醇激素受體超家族成員，共有3種亞型，即α， ß，γ 。 PPAR- γ與脂肪細(xì)胞分化關(guān)系最密切。是脂肪細(xì)胞

25、的特異性分化轉(zhuǎn)錄因子，能促使在脂肪細(xì)胞分化中起關(guān)鍵作用的基因轉(zhuǎn)錄。,TZD作用機(jī)制,人類PPAR- γ在胰島素作用的關(guān)鍵靶組織：脂肪、肌肉及肝臟中表達(dá)。PPAR- γ與相應(yīng)配體結(jié)合后與另一核受體，即視黃醇酸X受體構(gòu)成二聚體并向核內(nèi)移行，然后與目的基因的轉(zhuǎn)錄區(qū)域直接結(jié)合而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。噻唑烷二酮是PPAR- γ的特異性、高親和力配體，能誘導(dǎo)間葉細(xì)胞性脂肪細(xì)胞分化，參與脂肪酸的代謝。,TZD作用機(jī)制,最近又有研究顯示TZD能通過(guò)B細(xì)胞對(duì)的葡

26、萄糖攝取增加而刺激胰島素的釋放。同時(shí)在Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR- γ的激活可減少胰島的三酰甘油成分而使胰島素分泌增加。這些進(jìn)一步說(shuō)明TZD能改善B細(xì)胞的功能。在有胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征婦女中，用曲格列酮治療可使胰島素敏感性增加、睪酮、脫氫異雄酮雌二醇和雌酮水平降低。,雙胍類制劑,雙胍類口服降糖藥的主要品種包括二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明(丁雙胍)。二甲雙胍因較少引起乳酸性酸中毒而現(xiàn)為臨床廣泛使用。,增加胰島素敏感性的機(jī)制,通

27、過(guò)抑制糖異生而抑制肝糖的合成；通過(guò)非氧化途徑增加外周組織對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖處理，非氧化的葡萄糖代謝包括糖原儲(chǔ)存、轉(zhuǎn)變成乳酸等；二甲雙胍能促進(jìn)胰島素與受體的結(jié)合、磷酸化、酪氨酸激酶的活化、提高糖原合成酶的活性以及促進(jìn)GLUT-4和GLUT—1的轉(zhuǎn)位；通過(guò)熱量攝人的減少而使體重下降；二甲雙胍尚能降低完整和裂解的胰島素原、PAI—l的水平和血小板的粘附、聚集作用以抗動(dòng)脈粥樣硬化，減少心血管危險(xiǎn)因素。,FFA釋放抑制劑,FFA可通過(guò)葡

28、萄糖脂肪酸循環(huán)抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，進(jìn)一步加重胰島素抵抗。目前認(rèn)為，F(xiàn)FA是引起胰島素抵抗的最主要的非激素物質(zhì)之一。因此，降低血漿FFA的水平亦是成功治療胰島素抵抗的關(guān)鍵措施。常用的FFA釋放抑制劑包括：煙酸誘導(dǎo)劑包括煙酸及其衍生物、腺苷A1受體激動(dòng)劑、貝特類降脂藥等。,降 壓 藥,目前常用的降壓藥中，利尿藥和ß —受體阻制劑可降低胰島素敏感性而使糖耐量惡化，故不適用于糖尿病病人。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACE

29、l)和血管緊張素II受體阻滯藥有明確的改善胰島素敏感性的作用。較適用于糖尿病病人。鈣離子拮抗藥對(duì)胰島素的敏感性尚有爭(zhēng)議。ACEI主要通過(guò)擴(kuò)張血管而增加骨骼肌的血流量進(jìn)而提高骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用。血管緊張素II受體阻滯藥的作用機(jī)制與ACEI相似，并能降低血漿甘油三酯、提高HDL的水平。,胰島素降解抑制劑,胰島素降解過(guò)快是胰島素抵抗的原因之一。由于胰島素降解過(guò)快，進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)的胰島素量相對(duì)不足，從而刺激胰島B細(xì)胞代償性地分泌過(guò)量的胰島

30、素，進(jìn)而導(dǎo)致高胰島素血癥和胰島素抵抗。胰島素降解抑制劑通過(guò)抑制胰島素降解的關(guān)鍵酶（胰島素酶）活性或直接抑制細(xì)胞外途徑的胰島素降解，降低高胰島素血癥和改善胰島素敏感性。目前研究較多的這類藥物是氯喹和羥氯喹，但尚未用于臨床。,胰升糖素樣肽—1(GLP—1),正常人體在口服葡萄糖后引起胰島素分泌增加的效應(yīng)可通過(guò)胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的肽類物質(zhì)的作用，這些肽類物質(zhì)稱為腸促胰島素。Nauck等的研究揭示2型糖尿病病人皮下注射GLP-1可通過(guò)增加胰

31、島素的分泌及減少胰高糖素的分泌進(jìn)而降低血糖。GLP-1的血漿半衰期僅為2～6min，因此目前正加緊研制更加穩(wěn)定的非肽類GLP-1受體激動(dòng)劑以供口服。百泌達(dá)，捷諾維已上市，Liraglutide將上市,GLP-1增加胰島素敏感性的機(jī)制,GLP-1增加胰島素敏感性的機(jī)制包括其抑制升血糖素的分泌、抑制胃排空、促進(jìn)肝臟和肌肉合成糖原以及促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取有關(guān)。同時(shí)GLP-1尚能刺激胰島B細(xì)胞的增生使B細(xì)胞數(shù)量增加，從而改善葡萄糖耐量

32、。,α —糖苷酶抑制劑,α—糖苷酶抑制劑包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。 α—糖苷酶抑制劑，提高IGT高胰島素血癥病人的胰島素敏感性，可能是通過(guò)降低餐后血糖而減輕葡萄糖誘發(fā)的胰島素抵抗有關(guān)。,脂肪酸氧化抑制劑,肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑—1(CPT-1)是長(zhǎng)鏈脂肪酰輔酶A進(jìn)入線粒體的限速酶，如乙莫克舍(依托莫司，etomoxir)在2型糖尿病個(gè)體中具有降糖的活性，其機(jī)制是抑制肝糖異生及降低血漿三酰甘油的濃度。進(jìn)一步研究表明給予自發(fā)性高