晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清中吲哚胺-2，3-雙加氧酶活性的檢測(cè)及其臨床意義.pdf

1、目的：肺癌每年的新發(fā)病例有180萬人，位居全球癌癥死因的首位。在新確診的肺癌患者中有85％為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，70％的患者確診時(shí)已屬晚期。盡管使用新的化療藥物和分子靶向藥物治療后，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位生存時(shí)間有所延長(zhǎng)，但是患者的5年生存率仍然小于15％。近年來，隨著人們對(duì)腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用以及腫瘤細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制的深入了解，抗腫瘤治療已經(jīng)進(jìn)入了免疫治療時(shí)代。在腫瘤逃避免疫監(jiān)視的機(jī)制中，色氨酸(Trp)在吲哚胺-2，

2、3-雙加氧酶(IDO)的催化下生成犬尿氨酸(Kyn)成為最重要的一條信號(hào)通路，而且IDO的活性可以通過犬尿氨酸與色氨酸的比值來表示。在腫瘤微環(huán)境中，IDO通過降解局部色氨酸，抑制發(fā)揮重要抗腫瘤免疫功能且對(duì)色氨酸的缺乏異常敏感的T細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)T細(xì)胞的凋亡。已經(jīng)有多項(xiàng)研究證實(shí)，IDO在人類多種實(shí)體瘤以及血液系統(tǒng)腫瘤中高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，并且與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。隨著對(duì)IDO研究的深入，IDO的抑制

3、劑，例如1-甲基色氨酸（1-MT）在多項(xiàng)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)展示出良好的抗腫瘤療效。
　　目的：明確IDO和晚期NSCLC患者腫瘤的進(jìn)展之間有無相關(guān)性;探討患者血清中的IDO活性能否預(yù)測(cè)化療療效及預(yù)后，為晚期非小細(xì)胞肺癌患者近期療效評(píng)價(jià)及預(yù)后預(yù)測(cè)提供新的思路，為改善患者體內(nèi)的免疫抑制狀態(tài)從而改善患者預(yù)后提供理論依據(jù)。
　　方法：通過高效液相色譜分析法（HPLC），確定檢測(cè)色氨酸、犬尿氨酸的最佳檢測(cè)條件，測(cè)定晚期非小細(xì)胞肺癌患

4、者化療前、2周期化療后以及健康對(duì)照組血清中色氨酸、犬尿氨酸的濃度，進(jìn)而計(jì)算體內(nèi)IDO的活性。
　　結(jié)果：⑴晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清中色氨酸的濃度明顯低于健康對(duì)照組(p＜0.05)，犬尿氨酸濃度(p＜0.05)以及IDO活性(p＜0.05)均明顯高于健康對(duì)照組，對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行診斷時(shí)，ROC(receiver operatingcharacteristic)曲線的曲線下面積(area under the curve，AUC

5、)為0.856[95％CI(0.814～0.897)]，敏感度為71.4％，特異度為98.2％。⑵在腺癌患者中，血清中色氨酸濃度要明顯低于鱗癌患者(p＜0.05)，IDO活性明顯高于鱗癌患者(p＜0.05)，犬尿氨酸濃度略高于鱗癌患者，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，血清中色氨酸濃度要明顯低于局部晚期患者(p＜0.05)，IDO活性明顯高于局部晚期患者(p＜0.05)，犬尿氨酸濃度略高于局部晚期的患者，但是沒有統(tǒng)

6、計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。初診時(shí)有胸腔積液的患者血清中IDO活性明顯高于無胸腔積液的患者(p＜0.05)，在其他轉(zhuǎn)移部位的亞組之間，IDO的活性的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。⑶晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清中色氨酸濃度、犬尿氨酸濃度以及IDO活性在不同年齡，性別，KPS評(píng)分以及吸煙狀態(tài)之間均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。⑷化療前后IDO活性的變化并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)，化療前IDO活性以及化療前后IDO活性下降率與化療療

7、效有明顯的相關(guān)性(p＜0.05)。⑸化療前IDO活性較低的患者生存期明顯地優(yōu)于化療前IDO活性較高的患者(p＜0.05)，化療前后IDO活性下降率較高的患者的生存期明顯地優(yōu)于下降率較低地患者(p＜0.05)。多因素生存分析顯示，年齡、化療前IDO活性、化療療效以及放療是影響晚期非小細(xì)胞肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。
　　結(jié)論：晚期非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)的IDO的高表達(dá)可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐