基于溶質(zhì)-溶劑物系分子力場的可控結(jié)晶行為及關(guān)鍵調(diào)控機理研究.pdf

1、結(jié)晶技術(shù)作為高效分離和純化方法，具有低能耗、純度高和選擇性好等優(yōu)勢，進展顯著，應用廣泛，尤其在醫(yī)藥生產(chǎn)過程中，備受重視和關(guān)注。溶液結(jié)晶是應用最為廣泛的一種結(jié)晶技術(shù)，也是進行藥物生產(chǎn)的主要方式。過飽和度和溶劑種類等是溶液結(jié)晶過程的核心控制要素，顯著影響產(chǎn)物的形貌和粒度分布等晶體形態(tài)學指標，進而決定晶體產(chǎn)品物化性質(zhì)和功能，但是，人們對晶體產(chǎn)品形態(tài)的重要性認知不足，并未建立晶體形貌、溶質(zhì)體系和溶劑環(huán)境三者之間的關(guān)系。計算機分子模擬技術(shù)擁有快速

2、和低成本等優(yōu)點，研究活躍、發(fā)展迅速，已和實驗研究并駕齊驅(qū)、同等重要。結(jié)合分子力場下分子動力學模擬計算和不同溶劑中實驗晶體制備與表征，量化溶劑環(huán)境與晶體生長界面之間的相互作用，構(gòu)建基于溶劑效應的實際晶形預測模型，建立溶質(zhì)體系、溶劑環(huán)境與晶體形貌三者之間的定性和定量關(guān)系，指導工業(yè)化結(jié)晶溶劑的篩選，這些工作對于全面深入了解結(jié)晶行為和晶體生長過程中的關(guān)鍵調(diào)控機理具有重要的理論意義和經(jīng)濟價值。
　　本論文基于溶液結(jié)晶過程，以分子模擬技術(shù)為輔

3、助，對溶質(zhì)—溶劑體系從結(jié)晶成核、晶體生長、形貌預測以及層狀晶體顆粒生長機理等方面開展了相關(guān)的研究工作，主要內(nèi)容如下:
　　1.深入研究了溶液過飽和度對結(jié)晶的影響。采用自然冷卻結(jié)晶法制備了不同過飽和度(0.67 kg/m3-3.2 kg/m3)條件下苯甲酸的晶體，觀察了晶體的形貌，測定了晶體的長徑比隨過飽和度變化的規(guī)律。結(jié)合PCFF分子力場和分子動力學模擬，預測了水溶液中不同過飽和度下苯甲酸晶形，并闡釋了晶體形貌演變和長徑比變化規(guī)律

4、，模擬計算結(jié)果與實驗制備結(jié)果吻合良好。
　　2.創(chuàng)新構(gòu)建了溶劑環(huán)境中實際晶習預測模型，定性分析了溶劑對于晶體結(jié)構(gòu)、形貌和長徑比的影響。以地紅霉素為研究對象，基于其不同溶劑化物的結(jié)構(gòu)，采用附著能模型以及修正模型，預測得到了真空中理想晶習和不同溶劑中修正晶習，系統(tǒng)比較了地紅霉素溶劑化物分子結(jié)構(gòu)、理想晶習與修正晶習三者之間的關(guān)系。結(jié)合實驗研究，利用緩慢溶劑揮發(fā)法獲得了不同溶劑中實際晶體的形貌，驗證了該晶習預測模型的準確性。
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5、.全面推廣了晶習預測修正模型及研究方法，實現(xiàn)了定量調(diào)控晶體的形貌。選擇了有機小分子苯甲酸作為研究對象，深入研究了溶劑體系對苯甲酸晶體的形貌、長徑比和晶型的影響。通過分子動力學模擬，計算了溶質(zhì)/溶劑界面相互作用，得到不同溶劑中苯甲酸晶體形貌和長徑比。初步建立了不同溶劑的性質(zhì)，如極性、介電常數(shù)、溶解度、分子質(zhì)量、揮發(fā)速率和蒸汽壓等，與晶體長徑比之間的關(guān)系。進一步通過計算近20種溶劑中苯甲酸的晶習，得到了其長徑比與溶劑極性、溶劑相對分子大小之

6、間的定量關(guān)系。不僅實現(xiàn)了計算機模擬輔助進行結(jié)晶溶劑的篩選，節(jié)省實驗成本，而且可基于長徑比與溶劑性質(zhì)之間的規(guī)律，定量調(diào)控晶體生長的形貌。
　　4.對于有機物系層狀晶體的形成過程和生長機理進行了深入研究。通過DMF溶劑熱法制備了多層結(jié)構(gòu)層狀地紅霉素藥物晶體顆粒，這些顆粒具有延長的六棱柱狀形貌，尺寸在微米級，層數(shù)在3-15層之間?？疾炝巳軇釙r間對晶體形貌和層數(shù)的影響。通過單晶培養(yǎng)實驗，得到了DMF溶劑中地紅霉素晶體分子結(jié)構(gòu)。結(jié)合COM